张 礼综述， 燕 锦审校

(四川省肿瘤医院， 成都 610041)

血浆纤维蛋白原在结直肠癌中的研究进展

张 礼综述， 燕 锦△审校

(四川省肿瘤医院， 成都 610041)

结直肠癌是消化系统常见的恶性肿瘤，患者常存在凝血指标异常。血浆纤维蛋白原直接参与凝血过程，其水平增高可致体内凝血和纤溶系统失衡，而且其在结直肠癌的发生发展和复发转移中扮演了重要角色。本文简要总结了纤维蛋白原的结构和作用，及其在结直肠癌中的实际临床意义。

血浆纤维蛋白原； 结直肠癌； 凝血； 纤溶系统

结直肠癌是消化系统常见的恶性肿瘤，其发病率与死亡率逐年升高。恶性肿瘤包括结直肠癌患者，常存在凝血指标异常，如纤维蛋白原升高、凝血酶原时间缩短、D-二聚体升高等，机体多数处于高凝状态[1]。这种高凝状态对肿瘤的生长及复发转移可能起着非常重要的作用，并且可致静脉血栓形成。血栓形成多提示预后不良，是恶性肿瘤最常见的并发症和第二大死亡原因[2]。近年来，恶性肿瘤与高凝状态的关系成为研究热点，纤维蛋白原是凝血过程中的主要蛋白，是反映纤溶系统及高凝状态的敏感指标。国内外学者在结直肠癌与纤维蛋白原方面进行了大量研究，获得不少发现，但鲜少对此作出概述。本文就此综述如下。

1 血浆纤维蛋白原的结构及作用

1846年德国病理学家 Rudolf Virchow 首次发现血浆纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)。FIB是一种由肝细胞合成和分泌的糖蛋白，是血浆中含量最高的凝血因子[3]。包含2 964个氨基酸，分子量340kDa，半衰期4～6天，在血浆中浓度通常为2～4g/L。FIB由α、 β、 γ三对多肽链组成六聚体，多肽链间以二硫键相连[4-5]。

FIB作为凝血因子直接参与凝血过程，在凝血共同途径中，凝血酶裂解纤维蛋白原为纤维蛋白单体，单体相互交联，生成可溶性纤维蛋白，并将血液的有形成分包绕其中，形成牢固血栓[6]。测定血浆纤维蛋白原有助于了解凝血机能状态。FIB还具有其他功能，如：影响血液粘度，尤其近年来发现FIB升高是心脑血管、血栓性疾病的重要危险因素；介导血小板聚集，参与动脉粥样硬化；FIB也是急性时相蛋白，在感染、炎症等情况下，其浓度可增加至2至10倍[7]。除此之外，FIB在促进恶性肿瘤发生、发展方面的作用已经得到普遍的认可[8]。

2 结直肠癌患者在不同阶段检测血浆纤维蛋白原的意义

2.1 结直肠癌发现阶段

近年来研究[9-10]发现，相对于系统良性疾病，FIB水平在卵巢癌、胰腺癌、宫颈癌中均有所升高，对恶性肿瘤早发现有重要意义。在结直肠癌方面，最早王琼等[11]将229例结直肠癌患者与结直肠良性疾病患者进行对比，结果显示结直肠癌组和结直肠癌良性疾病组血浆FIB的中位数分别为：4.13g/L、3.68g/L，前者血浆中 FIB水平明显高于后者，差异有统计学意义(P<0.05)。这提示FIB在结直肠癌中也存在升高现象。其后学者研究[12]也证实，结直肠癌患者血浆纤维蛋白原含量[(4.89±1.92)g/L]，明显升高，与健康人组[(2.84±0.88)g/L]比较有统计学意义(P<0.01)。在临床研究中，黄永良等[13]排除了感染、炎症、服用激素以及术前行化疗等可能影响血浆FIB水平的因素后，选取87例直肠癌患者和65例健康体检者的静脉血进行对比，发现直肠癌组血浆 FIB水平[(3.45±0.70)g/L]明显高于健康体检者[(2.88±0.59)g/L]，差异有统计学意义(P<0.05)。

由此，在大部分恶性肿瘤患者中水平有所升高的FIB，作为一种简便、快捷、敏感的指标，在区分健康人群(包括结直肠癌良性疾病)和结直肠癌方面具有一定意义，有助于结直肠癌筛查和早发现。

然而，并非所有恶性肿瘤患者血浆FIB均升高。FIB由肝细胞合成，部分类型肝癌患者因肝功严重受损有可能使FIB水平下降而呈现“低纤维蛋白原血症”[14]。Cvetkovic等[15]发现1例前列腺癌患者(无肝功损害)，存在后天性低纤维蛋白原血症。所以，FIB含量低并不能完全排除患恶性肿瘤的可能。

2.2 结直肠癌确诊阶段

准确的术前诊断, 是制订恰当治疗方案的基础。美国国家综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network，NCCN)直肠癌指南建议适合手术切除的病人需要彻底分期，存在淋巴结转移的患者术前应接受新辅助治疗，提高保肛率，降低复发率。但术前影像学对N分期的准确度仅54%～74%，特异度为66%～74%[16]。结直肠癌术前评估转移的方法局限，效果欠佳，意味着部分存在转移的患者可能丧失术前治疗机会，所以进一步探索其他方法以协助影像学手段进行术前精准诊断的课题亟待解决。

FIB的存在可能是恶性肿瘤生长和转移的必要因素之一[17]，其水平升高可以作为恶性肿瘤转移的一个重要信号，这成为近年来国内外学者关注的热点课题。①淋巴结转移方面：汪晓东等[18]报道，305 例结直肠癌患者术前FIB水平在不同的病理分期TNM分期、T分期、以及N分期之间差异有统计学意义(P<0.05)；并且进一步检验不同N分期下FIB水平，结果得出N0期FIB水平[(3.22±0.84)g/L]低于N1期[(3.71±0.73)g/L]和N2期[(3.90±1.04)g/L]，差异有统计学意义(P<0.05)；高纤维蛋白原血症(FIB>3.5g/ L)预测淋巴结转移的准确度为62.4%, 敏感度为53.3%, 特异度为69.1%(P<0.05)。汪晓东等研究[19]证实以FIB≥3.5g/L为诊断标准可以有效鉴别结直肠癌的转移性小淋巴结，并且高纤维蛋白原血症联合多层螺旋CT对淋巴结转移进行鉴别，可以提高术前分期的准确度和敏感度。孙立新等[20]选取128例结直肠癌患者比较FIB含量增高组与正常组，发现FIB升高组的淋巴结转移的数目较正常组多，差别有统计学意义(P<0.05)。在临床课题中[21]研究者比较不同淋巴结转移程度的结直肠癌患者FIB水平，结果N1组[(406.65±52.30)mg/dL]、N2组[(412.43±59.10)mg/dL]较无淋巴结转移组FIB值[(333.10±46.30)mg/dL]均明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。②远处转移方面：叶晓峥等[22]回顾性分析80例结直肠癌患者术前FIB水平，对比无转移组(0.0333g/L)，有淋巴转移组(0.0413g/L)和远处转移组(0.0455g/L)FIB值均明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。Tang 等[23]对341例结直肠癌患者的临床研究显示，TNM Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的术前FIB水平分别为(336.1±46.5)mg/dL、 (369.9±62.4)mg/dL 和(379.1±83.3)mg/dL，差异有统计学意义(P=0.008)；并且术后出现远处转移者FIB值[(413.5±71.4)mg/dL]较术后未出现远处转移者[(349.9±58.1)mg/dL]高，差异有统计学意义(P<0.001)。为进一步研究FIB与转移性结直肠癌的关系，有研究者[24]建立以诊断转移性结直肠癌为目标的ROC曲线，以 TNM分期Ⅲ、Ⅳ期结直肠癌为阳性，Ⅰ、Ⅱ期为阴性，结果显示，FIB的ROC曲线下面积AZ=0.728(P<0.001)，有统计学意义，且FIB诊断转移性结直肠癌具有中等价值(AZ>0.7)。

综上，FIB在结直肠癌术前分期方面具有一定价值，特别是在诊断结直肠癌的淋巴转移和远处转移方面具有较高的潜在应用价值，有可能成为结直肠癌临床进展的预测指标之一。但FIB作为一种急性时相蛋白，其水平可随机体肝功能、感染和炎性反应而变化，所以FIB对于结直肠癌转移预测的意义还需要在更多大样本且拥有严格纳入和剔除标准的前瞻性研究中加以证实。

2.3 结直肠癌治疗阶段

恶性肿瘤治疗过程中，肿瘤标志物、影像资料等都可作为监测治疗效果的指标。近年来研究[25-27]发现，恶性肿瘤患者的治疗前血浆FIB水平可以提示手术、放化疗或靶向药物的疗效，FIB在恶性肿瘤疗效观察中也存在一定价值。

研究报道[28]，FIB水平升高的晚期非小细胞肺癌患者化疗后，FIB显著降低；Zhao等[29]发现1例肝癌患者施行肿瘤切除术后，术前升高的FIB水平恢复正常，这种现象在结直肠癌中也得到验证。高阳等[30]报道250例直肠癌患者中治疗缓解组的FIB水平[(3.21±0.99)g/L]较初治组[(4.62±1.08)g/L]及难治转移组[(5.75±1.10)g/L]有明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)。结果提示，FIB水平的变化与结直肠癌疗效有关。李长荣等[12]观察80例结直肠癌患者术后1～4周FIB水平变化，分别为(4.04±0.88)g/L、(3.88±0.76)g/L、(3.49±0.68)g/L、(2.89±0.76)g/L，术后FIB水平有不同程度下降。Silvestris等[31]开展的一项多中心的回顾性分析，研究治疗前FIB水平对于139例转移性结直肠癌患者接受一线化疗联合贝伐单抗疗效的预测作用，结果显示治疗前FIB高水平和低水平，其客观缓解率ORR(objective response rate)分别为41%、57%，疾病进展PD(Progressive disease)所占比例为23%、5.7%，差异有统计学意义(P<0.01)。此研究提示相对于FIB低水平，治疗前FIB高水平的结直肠癌患者化疗后缓解率低、疾病进展率高，治疗前FIB水平对于化疗疗效具有预测意义。Lee 等[32]研究947例进展期结直肠癌患者进行术前放化疗后的肿瘤应答情况，单因素和多因素分析均提示放化疗前的FIB水平为肿瘤降期、原发肿瘤消退、完全缓解的显著预测因素(P<0.05)。

由此可见，结直肠癌患者血浆FIB水平的变化与疗效有相关性，一定程度上反映了治疗过程中病情的变化，可作为评判疗效的一项重要参考指标。

2.4 结直肠癌预后阶段

国内外学者[33-36]发现在食管癌、胃癌、结直肠癌、肺癌和肾癌等恶性肿瘤患者中，术前FIB水平与患者的总体生存期有关，是较好的预后因子，如奥地利医生Pichler等[37]开展了关于欧洲非转移性肾癌患者整体生存的队列研究，发现FIB高水平是994例非转移性肾癌患者的一个强大且独立的负性相关预后因素(P<0.001)。与此同时，Son等[38]为评价术前血浆FIB水平与无转移性结肠癌患者预后的相关性，选取了624例行根治术的无转移性结肠癌患者进行回顾性研究，采用单因素分析结果显示：术前血浆FIB≤261mg/dL(血浆FIB 25%的值)患者的5年无病生存率(5-Year DFS)、5年总体生存率(5-Year OS)为88.74%，95.49%，均高于术前FIB>261mg/dL的患者(80.07%、88.89%，P=0.005、0.010)；多因素分析结果表明：FIB高水平患者术后无病生存率的风险比(HR)为1.999、95%可信区间：1.081～3.695，术后总生存率的HR为3.138、95%可信区间：1.077～9.139。该研究提示，相对于低水平，术前FIB高水平的患者5年无病生存率、5年总体生存率均下降；FIB与无转移性结肠癌患者生存期明显相关，FIB是结肠癌预后指标之一(P=0.036)。Yamashita等[39]收集569例行根治术的结直肠癌患者进行分析，结果表明患者术前FIB水平与术后复发存在相关性(P=0.021)；且术前FIB水平是影响结直肠癌患者术后复发的独立危险因素(HR=1.98，95%可信区间：1.15～3.43)。Kawai等的研究[40]也支持术前血浆FIB水平影响直肠癌患者预后。王俊峰等[41]对341例结直肠癌根治术患者进行研究，多因素分析发现术前血浆FIB水平是影响结直肠癌患者预后的独立危险因素(RR=1.346，95%可信区间：1.031～1.757，P=0.029)；分组研究术前不同FIB水平与5年生存率的关系，结果显示随着FIB水平的升高，5年生存率逐渐下降，有统计学意义(χ2=15.785，P=0.001)。国内研究者[23、42-44]进行的临床实验也指出，术前FIB水平是影响结直肠癌患者预后的独立危险因素。

综上，国内外研究均表明，治疗前血浆FIB水平的高低可以影响结直肠癌患者治疗后的生存期，治疗前FIB高水平提示预后不良。治疗前血浆FIB水平是一个很有前途的结肠癌预后指标。

3 展 望

血浆纤维蛋白原水平与结直肠癌的发生发展及复发转移密切相关。排除明显影响其水平变化的因素后，纤维蛋白原可作为一种常规的、易获得和可重复的指标，在结直肠癌的发现、诊断以及疗效和预后阶段具有重要的临床意义。然而，血浆纤维蛋白原以上功能的作用机制还不明确，并且高、低水平尚无公认的数值分界点，易受多种因素影响，有待于大规模且拥有严格纳入和剔除标准的前瞻性研究来确定。

[1] Voland C, Serre CM, Delmas P. Platelet-osteosarcoma cell interaction is mediated through a specific fibrinogen-binding sequence located within the N-terminal domain of thrombospondin[J]. J Bone Miner Res, 2000,15(4):361-368.

[2] Farge D, Durant C, Villiers S, et al. Lessons from French National Guidelines on the treatrnent of venous thrombosis and central venous catheter thrombosis in cancer patients[J].Thromb Res, 2010,125 (Suppl 2):S108-116.

[3] 王永先,包 斌,宋瑞瑞,等. 纤维蛋白原的空间结构特征[J]. 生理科学进展,2012,43(5):397-401.

[4] Duga S, Asselta R, Santagostino E, et al. Missense mutations in the human beta fibrinogen gene cause congenital afibrinogenemia by impairing fibrinogen secretion[J]. Blood, 2000, 95(4): 1334-1336.

[5] 金惠铭，王建枝.病理生理学[M].北京：人民卫生出版社，2008：179-180.

[6] Tennent GA, Brennan SO, Stangou AJ, et al. Human plasm fibrinogen is synthesized in the liver [J]. Blood,2007,109(5):1971-1974.

[8] 王静文,韩 韬,陈 玺,等. 结直肠癌患者β-纤维蛋白原基因多态性和血浆纤维蛋白原水平相关性的研究[J]. 中国癌症杂志,2015,25(10):807-811.

[9] Ma Y, Qian Y, Lv W. The correlation between plasma fibrinogen levels and the clinical features of patients with ovarian carcinoma[J]. J Int Med Res, 2007, 35(5):678-684.

[10]Ward DG, Wei WB, Buckels J, et al. Detection of pancreatic adenocarcinoma using circulating fragments of fibrinogen[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2010, 22(3):1358-1363.

[11]王 琼,谢 嵘,张青云. 结直肠癌患者血浆纤维蛋白原的检测及其临床意义[J]. 中华肿瘤杂志,2005,27(9):544-546.

[12]李长荣,佟凤芝,邹艳玲. 结直肠癌患者血浆蛋白原、D-二聚体及血小板检测的临床意义[J]. 中国医疗前沿,2009, 4(12):73-74.

[13]黄永良,席亚鸣,王华曦,等. 直肠癌患者血浆纤维蛋白原的检测及意义[J]. 广东医学,2014,35(23):3722-3723.

[14]薛双亮,肖 乐,龚昆梅,等.纤维蛋白原与恶性肿瘤关系的研究进展[J].中华普通外科杂志,2012,27(10):858-860.

[15]Cvetkovic Z, Cvetkovic B, Cvetkovic D, et al. Paraneoplastic bleeding disorder due to isolated hypofibrinogenemia: a case report[J]. Hippokratia, 2009, 13(1):52-54.

[16]Kwok H, Bissett IP, Hill GI. Preoperative staging of rectal cancer[J]. Int J Colorectal Dis, 2000, 15(1): 9-20.

[17]Rybarczyk BJ, Simpson-Haidaris PJ. Fibrinogen assembly,secretion,and deposition into extracellular matrix by MCF- 7 human breast carcinoma cells[J]. Cancer Res，2000,45(60): 2033-2039.

[18]汪晓东,刘 丹,吕东昊,等. 术前纤维蛋白原水平与结直肠癌病理分期的关系[J]. 中华实用诊断与治疗杂志,2009,23(7):643-645.

[19]汪晓东,欧阳书睿,吕东昊,等. 纤维蛋白原联合多层螺旋CT术前预测结直肠癌淋巴结转移[J]. 中国普外基础与临床杂志,2009,16(9):757-762.

[20]孙立新,关会林,李 爽,等. 纤维蛋白原含量增高在直肠癌诊疗中的意义[J]. 牡丹江医学院学报,2008,29(4):15-16.

[21]魏 星,张 琪,裘华森. 血浆纤维蛋白原水平与大肠癌淋巴结转移相关性的临床研究[J]. 医学研究杂志,2014,43(1):44-46.

[22]叶晓峥,吴育连,裘华森,等. 血浆纤维蛋白原水平与结直肠癌转移相关性的研究[J]. 中国医刊,2014,49(1):61-63.

[23]Tang L, Liu K, Wang J, et al. High preoperative plasma fibrinogen levels are associated with distant metastases and impaired prognosis after curative resectionin patients with colorectal cancer[J]. J Surg Oncol, 2010, 102(5):428-432.

[24]汪晓东,刘 丹,吕东昊,等. 结直肠癌血清纤维蛋白原和炎性介质、肿瘤标志物的术前诊断价值[J]. 肿瘤防治研究,2010,37(5):566-569.

[25]Liu YL, Lu Q, Liang JW, et al. High plasma fibrinogen is correlated with poor response to trastuzumab treatment in her2 positive breast cancer[J]. Medicine (Baltimore), 2015, 94(5): e481.

[26]李佩章,王 英,黄玲莎,等. 恶性肿瘤患者血浆纤维蛋白原检测的意义[J]. 中华实用诊断与治疗杂志,2009,23(6):566-567.

[27]张丽中,赵 智,吴 滨. 恶性肿瘤患者血浆纤维蛋白原和D二聚体含量的测定及其临床意义[J]. 肿瘤研究与临床,2006,18(11):759-760.

[28]Zhao J, Zhao MF, Jin B,et al.Tumor response and survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer:the predictive value of chemotherapy-induced changes in fibrinogen[J].BMC Cancer,2012,12(1):330-339

[29]Zhao XJ, Wang ZY, Cao LJ, et al. Hyperfibrinogenemia and prolonged clotting times in a Turner syndrome patient with hepatocellular carcinoma[J]. Blood Coagul Fibrinolysis, 2010, 3(21):398-405.

[30]高 阳,庄 竟,张勇超,等. 直肠癌患者血浆D-二聚体和纤维蛋白原水平的检测及临床价值[J]. 中国肿瘤临床与康复,2008,15(4):322-324.

[31]Silvestris N, Scarrtozzi M, Graziano G, et al. Basal and bevacizumab-based therapy-induced changes of lactate dehydrogenases and fibrinogen levels and clinical outcome of previously untreated metastatic colorectal cancer patients: a multicentric retrospective analysis [J]. Expert Opin Biol Ther, 2015, 15(2): 155-162.

[32]Lee JH, Hyun JH, Kim DY, et al. The role of fibrinogen as a predictor in preoperative chemoradiation for rectal cancer[J]. Ann Surg Oncol, 2015, 22(1): 209-215.

[33]Ghanim B, Hoda MA, Klikovits T, et al. Circulating fibrinogen is a prognostic and predictive biomarker in malignant pleural mesothelioma[J]. Br J Cancer,2014，110(4): 984-990.

[34]Arigami T, Okumura H, Matsumoto M, et al. Analysis of the fibrinogen and neutrophil-lymphocyte ratio in esophageal squamous cell carcinoma: a promising blood marker of tumor progression and prognosis[J]. Medicine (Baltimore), 2015,94(42): e1702.

[35]Arigami T, Uenosono Y, Matsushita D. Combined fibrinogen concentration and neutrophil-lymphocyte ratio as a prognostic marker of gastric cancer[J]. Oncol Lett, 2016，11(2): 1537-1544.

[36]Mei Y, Zhao S, Lu XF. et al. Clinical and prognostic significance of preoperative plasma fibrinogen levels in patients with operable breast cancer[J]. PLoS One, 2016,11(1): e0146233.

[37]Pichler M, Hutterer GC, Stojakovic T, et al. High plasma fibrinogen level represents an independent negative prognostic factor regarding cancer-specific, metastasis-free, as well as overall survival in a European cohort of non-metastatic renal cell carcinoma patients[J]. Br J Cancer, 2013, 109(5):1123-1129.

[38]Son HJ, Park JW, Chang HJ, et al. Preoperative plasma hyperfibrinogenemia is predictive of poor prognosis in patients with nonmetastatic colon cancer[J]. Ann Surg Oncol, 2013, 20(9):2908-2913.

[39]Yamashita H, Kitayama J, Taguri M, et al. Effect of preoperative hyperfibrinogenemia on recurrence of colorectal cancer without a systemic inflammatory response[J]. World J Surg, 2009,33(6):1298-1305.

[40]Kawai K, Kitayama J, Tsuno NH, et al. Hyperfibrinogenemia after preoperative chemoradiotherapy predicts poor response and poor prognosis in rectal cancer[J]. Int J Colorectal Dis, 2011,26(1):45-51.

[41]王俊锋,郭 志，唐 亮,等. 术前纤维蛋白原及D-二聚体与结直肠癌预后的关系[J]. 中华医学杂志,2013,93(12):906-909.

[42]许松欣,丁岩冰,吴大成,等.血浆纤维蛋白原水平与结直肠癌患者预后的关联研究[J].中华普通外科杂志,2014,29(10):806-807.

[43]张志勇,何炬辉. 纤维蛋白原与结直肠癌患者预后的多因素分析[J]. 健康研究,2014,34(3):272-273，276.

[44]Sun ZQ, Han XN, Wang HJ, et al. Prognostic significance of preoperative fibrinogen in patients with colon cancer[J]. World J Gastroenterol，2014,20(26):8583-8591.

2015- 11- 08

2016- 08- 08

张 礼(1988-)，女，四川成都人，硕士，医师，研究方向：大肠癌的综合治疗。

△燕 锦，主任医师，硕士生导师，E-mail: yanjin_1111@163.com。

R735.3;R730.231

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.04.009