黄滔敏程能能（1.复旦大学药学院药理教研室 上海 201203；2.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院药剂科 上海 200031）

抗真菌药PK/PD研究进展

黄滔敏1, 2程能能1*
（1.复旦大学药学院药理教研室 上海 201203；2.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院药剂科 上海 200031）

摘 要药代动力学/药效学（PK/ PD）结合了PK与PD的研究方法，同步研究药代动力学特征及与药效和疗效的关系，定量描述药物的效应-时间过程。PK/PD研究有利于更有效地利用现有的抗真菌药物和提高其在许多严重真菌感染时的抗菌效果。本文就抗真菌药的PK/PD研究进展进行综述。

关键词抗真菌药 药代动力学 药效学 敏感性折点

Advances in PK/PD studies of antifungals

HUANG Taomin1, 2, CHENG Nengneng1*
(1. Department of Pharmacology, School of Pharmacy, Fudan University, Shanghai 201203, China; 2. Department of Pharmacy, Eye & ENT Hospital, Fudan University, Shanghai 200031, China)

ABSTRACTPharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) studies combine the methods for PK and PD studies, examine the relationship between pharmacokinetic properties and drug potency and efficacy, and depict the efficacy-time course in a quantitative fashion. PK/PD studies facilitate more effective utilization of the available antifungal agents to improve outcomes of many life-threatening infections. This paper reviews the advances in PK/PD studies of antifungals.

KEY WORDSantifungals; pharmacokinetics; pharmacodynamics; susceptibility breakpoint

真菌属真核微生物，结构与细菌不同，其生长不被抗细菌药物抑制。世界上已发现30余万种真菌，对人类致病的约200余种[1]，其中最常见的致病菌是假丝酵母属（Candida）和曲霉属（Aspergillus）。对人体而言，真菌是条件致病菌，即当机体免疫力下降、外部因素不良时，真菌就有可能入侵造成局部或全身的感染。随着广谱抗生素、皮质激素、抗肿瘤药和免疫抑制剂的广泛应用，以及器官移植、放化疗、外科介入等侵袭性治疗方法的大量开展，真菌感染发病率日趋增高，其危害极大。

药动学（pharmacokinetics，PK）定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄过程，而药效学（pharmacodynamics，PD）则研究药物对机体的作用。但抗真菌药作用的靶点不在人体器官或受体，而是真菌。所以，把药物-人体-真菌三者联合起来研究很有必要。以前，抗真菌药物的PK与PD常常被割裂开来看。评价抗真菌药物杀菌活性的指标，主要有其最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）和最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration, MBC）。但MIC 和MBC的测定结果是将真菌置于体外固定的抗真菌药物浓度条件下获得的，不能反映抗真菌药物在人体内的动态杀菌过程。因PK/PD综合参数可以反映药物-人体-真菌三者之间的相互关系，将抗真菌药物的PK与PD结合起来，研究抗真菌药物在体内抗真菌活性变化的时间过程与临床疗效的关系，就可以较低的成本便捷地寻找到可靠的预测临床疗效的PK/PD指标。一旦指标确定，就可通过蒙地卡罗（Monte-Carlo）模拟法来桥接临床前药物药效和Ⅰ期到Ⅲ期的药物临床试验，有助于抗真菌药的临床开发和在治疗中的应用。因此，国内外学者对抗真菌药物PK/PD研究越来越关注。本文就抗真菌药PK/PD作简单综述。

1 抗真菌药分类及研究现状

凡具有杀灭或抑制真菌生长或繁殖的药物称为抗真菌药（antifungals），包括抗表浅部感染和深部真菌感染药。根据化学结构，抗真菌药可分为5大类。第一类为多烯类，以两性霉素B（又名庐山霉素）及其含脂复合

制剂、制霉菌素为代表。两性霉素B是1956年从链霉菌中发现的第一个抗真菌药，具有广谱强效抗真菌活性，至今仍然是治疗深部真菌感染的最有效的药物之一，但会引起严重不良反应。第二类为唑类，又可分为咪唑类和三唑类。咪唑类以酮康唑、咪康唑、克霉唑等为代表，主要为局部用药。其中酮康唑为第一个广谱口服抗真菌药。三唑类以伊曲康唑（itraconazole, ICZ）、氟康唑等为代表，该类药较酮康唑人体毒性更小，疗效更好。伊曲康唑对浅部、深部真菌感染均有抗菌作用。泊沙康唑（posaconazole，商品名Noxafil）是伊曲康唑的衍生物，为2007年上市的第二代三唑类广谱抗真菌药物。新近刚获美国孤儿药资格认定的由瑞士生物科技公司Basilea生产的新药艾沙康唑（isavuconazole）也属于三唑类广谱抗真菌新药，主要治疗假丝酵母血症及侵袭性假丝酵母感染。第三类为嘧啶类，以氟胞嘧啶为代表，该药为化学合成抗真菌药，低浓度抑菌，高浓度杀菌。第四类为烯丙胺类，以特比萘芬为代表，主要用于浅表真菌感染，效果优于伊曲康唑。第五类为其他类，包括灰黄霉素和棘白霉素类。灰黄霉素是1939年从灰黄青霉发酵液中分离获得的，因无抗细菌作用而未受到重视，直到1958年才被用于临床抗真菌治疗。棘白霉素类主要有卡泊芬净（caspofungin，代号MK0991，商品名Cancidas，由美国Merck公司开发)、米卡芬净(micafungin，代号FK-463，商品名Mycamine，Fungard，由日本藤泽公司研制开发)、阿尼芬（anidulafungin，代号VER-002，LY303366，由美国Vicuron公司研制）和氨基康定（aminocandin）等，该类药物通过抑制真菌细胞壁合成而杀灭真菌，因人体细胞无细胞壁，因此该类药物抗真菌作用强，毒性小，也成为临床治疗深部真菌感染的重要药物和抗真菌药物开发的热点。该类药物有望成为治疗假丝酵母感染的一线药物，它们在低浓度时具有抑菌作用，高浓度时又表现出杀菌作用[2]。

2 抗真菌药PK和PD参数

2.1 PK参数

PK主要是研究药物在体内的定量变化过程，因此，将机体模拟为数学模型（房室模型）来描述血药浓度变化的规律，计算出药代动力学的基本参数。同其他药物一样，PK参数包括峰浓度（Cmax）、半衰期（t1/2）、达峰时间（tmax）、血药浓度-时间曲线下面积（AUC）、表观分布容积（Vd）、清除率（CL）、消除速率常数（Ke）和生物利用度（F）等。

2.2 PD参数

抗真菌药的PD研究方式同抗细菌药物基本相同，其抗真菌药效主要通过抗菌药效动力学参数来描述[3]。

MIC和MBC反映抗真菌药的体外活性，但不反映活性在体内的时间过程。MBC不能提供抗真菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度；MIC也不能反映真菌在接触抗菌药后，被抑制的状态能维持多长时间。

抗真菌后效应（post-antifungal effect, PAE）是指真菌暴露于抗真菌药后，在洗去抗真菌药的情况下，数量增加10倍（1 logl0单位）所需的时间（与对照组的差）。PAE的长短反映抗真菌药作用后真菌再生长延迟相的长短及对真菌生长的持续抑制作用，故而又称持续效应（persistent effects）。

杀菌曲线（time-kill curves）：将不同浓度（如0.5、l、4、16、64×MIC）的抗真菌药物加入真菌培养液中，于不同时间取菌药混合物作菌落计数，绘制时间-真菌浓度曲线，即杀菌曲线。杀菌曲线反映抗菌药杀灭病菌的动态过程与杀菌效率[4-5]。当抗菌药浓度≥MIC时，杀菌曲线有两种：①菌量随时间延长逐渐减少，表明有杀菌作用，为杀菌剂。②菌量随时间变化不明显，曲线呈近水平状，表明仅具抑菌作用，为抑菌剂。

亚抑菌浓度下的抗真菌后效应（post-antifungals sub-MIC effect, PA-SME）：是指真菌暴露于高浓度（10×MIC）抗真菌药后，在低于MIC的药物浓度下，数量增加10倍（1 log10单位）所需的时间（与对照组的差）。PA-SME的意义与PAE相似，不同的是将真菌暴露于高浓度抗真菌药后，继续置于低药物浓度（

抗菌素后白细胞活性增强效应（post-antibiotic leukocyte enhancement, PALE）：在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，这可以看作是另一种形式的后效应，表型是PAE延长（体内和体外）。

3 抗真菌药PK/PD分类

抗真菌药的PK/PD研究方式同抗细菌药物基本相同，将药动学与体外药效学参数结合起来，根据抗真菌药物的抗真菌作用与其药物浓度或时间的相关性，大致可将抗真菌药PK/PD分为浓度依赖性、时间依赖性及时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗真菌药三类（表1）。通过分类，可以为优化给药方案设计提供重要的理论意义。PK/PD模型可通过动物体内感染模型和体外动力学试验来确定。浓度依赖性抗真菌药物有较长的PAE，在安全保证的前提下，应使用大剂量，延长给药间隔时间，从而提高血药峰浓度，这样不仅疗效佳，而且方便。而时间依赖性抗真菌药物，杀真菌效果主要取决于血药浓度超过MIC的时间，给药频率由半衰期和PAE长短决定。

当混凝土保护层厚度达不到标准或浇筑质量较差时，钢筋会发生锈蚀，主要是由于其保护层受二氧化碳侵蚀，大大降低了钢筋碱度，铁离子与水分与氧气产生化学反应，使混凝土出现膨胀应力，同时锈迹渗透到混凝土表面。此外，因锈蚀问题致使钢筋有效面积减少，混凝土与钢筋之间的融合力降低，结构承载力出现较大程度的下降，会加剧混凝土钢筋锈蚀，使结构遭到破坏。

表1 抗真菌药的PK/PD分类、指标及代表药物

3.1 浓度依赖性抗真菌药并具有持续作用

AUC/MIC（或Cmax/MIC）是主要PK/PD参数，药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加。浓度依赖性抗真菌药物对真菌的杀菌作用取决于浓度，浓度越高，杀菌速度越快也越彻底。代表药物有两性霉素B、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净。

3.2 时间依赖性但无持续作用的抗真菌药物

该类药物杀真菌的效应与药物接触细菌时间的长短有关，因而较迟缓，且与浓度无关。疗效随着药物浓度的增加而加强，杀菌率在低倍MIC时即已饱和（通常4~5×MIC）直到最大杀菌速度，在此以后，浓度的增加不再产生疗效的相应增加。该类药物主要PK/PD参数为time above MIC（T>MIC）。通常取血药浓度超过MIC的时间为40%～50%的给药间隔，即T>MIC为 40%~50%时，治疗率可达90%~100%。

氟胞嘧啶属于时间依赖性药物，因此，用法为2~3 次/d静脉滴注，口服则分4次给药。初步研究表明小剂量多次给药效果好，T>MIC为25%~50%比较好。

3.3 时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗真菌药物

Peak/MIC（或AUC/MIC）是主要PK/PD参数。为了获得≥90%的临床有效率，peak/MIC比值需达到8～10。当AUC/MIC比值增加，PAE延长；而当MIC增高，AUC/MIC比值减小时，PAE缩短，这时最佳药动学指标变成T>MIC。

咪唑类属于时间依赖性且PAE较长的药物。

4 抗真菌药的PK/PD特点

4.1 两性霉素B及其脂质体制剂

两性霉素B为浓度依赖性并具有较长PAE的药物。尽管其毒性大，但在危重真菌感染时仍然是最重要的治疗选择，在抗真菌治疗指南中作为一线药物被推荐使用。两性霉素B抗菌谱广，抗真菌活性强，对各种真菌均有抗菌作用，其MIC值多<2 µg/ml[7-8]。其主要PK/PD参数为Cmax/MIC或AUC/MIC。持续输注和快速输注[9]两性霉素B具有同样的抗真菌效果，但快速输注易产生不良反应，间歇性给药可能比传统给药效果更好[10]。

4.2 唑类抗真菌药

唑类抗真菌药主要是通过抑制真菌细胞膜上麦角固醇生物合成，对人体细胞膜胆固醇合成无影响，从而破坏真菌细胞膜的完整性，达到杀真菌的目的，因此临床疗效和安全性较好。唑类属于时间依赖性且PAE较长的药物。Peak/MIC（或AUC/MIC）是主要PK/PD参数，临床中主要通过优化给药剂量提高治疗效果。体内动物试验发现唑类对假丝酵母属有着不同的MIC值（超过2 000倍的差值）。游离药物AUC0~24 h/MIC比值在25左右时有着约50%最大抑菌效果。

氟康唑为时间依赖性且PAE较长的药物[11-15]。应用氟康唑治疗真菌感染时，应使AUC0~24 h/MIC比值约为25。当AUC0~24 h/MIC比值>25时，临床治愈率在91%~100%；而当AUC0~24 h/MIC<25时，临床抗感染失

败率将提高至27%~35%。氟康唑口服吸收完全，故其口服和静脉给药剂量相同，均为qd给药。

表2 抗真菌药PK/PD特征a)

伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成[16-22]。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。0.05～2 µg/ml的伏立康唑可以抑制大多数的菌株。由于伏立康唑的代谢具有可饱和性，所以其药代动力学呈非线性。当多剂量给药、且与高脂肪餐同时服用时，伏立康唑的血药峰浓度和给药间期的药时曲线下面积分别减少34%和24%。在一项400个患者参与的伏立康唑Ⅲ期临床试验中，当AUC0~24 h/MIC>25时，临床有效治愈率约80%；而当AUC0~24 h/MIC<25时，临床治疗失败率高达约45%[16]。

伊曲康唑是一种高效、广谱、口服、亲脂性三氮唑类广谱抗真菌药，其作用机制是高选择性地抑制真菌细胞的细胞色素酶[23]。餐后立即服用该品，生物利用度最高。主要在肝中代谢，产生大量代谢产物。其中之一是羟基化伊曲康唑，体外研究发现其抗真菌活性与该品相似。伊曲康唑血浆蛋白结合率大于99%，全血浓度为血浆浓度的60%，皮肤中的浓度比血浆浓度高4倍。

泊沙康唑为伊曲康唑的衍生物，难溶于水，目前只有口服悬液剂。其抗真菌活性优于其他所有三唑类药物[24-27]，与两性霉素B相仿。血浆蛋白结合率高达98%~99%，主要与白蛋白结合。在小鼠体内吸入性给药t1/2为13.87 h[24]、采用口服混悬液给药400 mg bid时，t1/2为25 h[25]。高脂食品能增加泊沙康唑的吸收。

艾沙康唑是一种三氮唑类广谱抗真菌药，小鼠假丝酵母感染模型中[28]，暂时性的和永久性的中性粒细胞减少症小鼠达90%的治疗效果所需的AUC/MIC比值分别为270和670，t1/2为3.41 h，肾脏中的浓度比血中浓度高5.77倍。

4.3 棘白霉素类

棘白霉素类对假丝酵母为杀菌剂，对曲霉为抑菌剂。该类药为浓度依赖性且具有较长PAE效应的药物[29-42]。

其主要PK/PD参数为Cmax/MIC或AUC/MIC，因此，为了达到优化治疗的目的，测定其对各真菌的MIC值是很有必要的。棘白霉素类治疗白曲霉所致感染AUC/MIC比值要求比假丝酵母所致感染AUC/MIC比值高。对于假丝酵母，游离药物血浆AUC/MIC比值要求为5~7；而对白曲霉，要求AUC/MIC比值为10~20。该类药物口服不能吸收，只能静脉给药，呈线性动力学特征，体内血清蛋白结合率高，脑脊液浓度低，体内分布容积小。该类药物相互作用比较少，安全性比较高。总的来说，米卡芬净杀菌活性最强，阿尼芬净次之，卡泊芬净最弱[31]。

卡泊芬净为棘白菌素类的第一个品种，是一种名为Glarealozoyensis的真菌的发酵产物的半合成脂肽化合物，能抑制许多丝状真菌和酵母细胞壁的一种基本成分——β(1, 3)-D-葡聚糖的合成[32]。哺乳类动物的细胞中不存在β(1,3)-D-葡聚糖，因此其毒性小。卡泊芬净口服生物利用度<0.2%，不适于制成口服制剂，静脉用药后药动学呈线性，血浆白蛋白结合率为97%。卡泊芬净对烟曲霉、黄曲霉、构巢曲霉、黑曲霉、土曲霉、腐皮镰孢霉和尖镰孢霉的MIC分别为0.64、0.3、0.42、0.16、0.12、17.3和19 µg/ml。

米卡芬净是通过对Coleophomaempetri的发酵产物进行化学改造获得到的新型棘白菌素类抗真菌药物[33-38]，口服吸收差（约3%），仅能静脉给药，体内过程符合线性动力学。

阿尼芬净是半合成第三代棘白菌素类的抗真菌药，给药9 d后有30%的给药剂量从粪便中排出[39-42]。

5 小结

有效的抗真菌药治疗方案的制定，应基于PK和PD两者相结合的基础上。抗真菌药物的疗效取决于体内真菌感染组织中是否能达到有效的药物浓度，要保证感染组织中达到有效抑菌或杀菌的浓度，血药浓度常常要高于MIC若干倍方可。根据PK/PD理沦，我们可以通过计算来确定抗真菌药物敏感实验的敏感耐药分界点，对患者进行个性化的成功给药和治疗，有效地防止耐药菌的发生。

PK/PD模型理论在药理学研究领域中已不断深入发展，PK/PD参数及PK/PD模型的确立，将为其临床应用提供更好的参考。在未来的发展中，PK/PD模型将会更加完善，其应用也将更广泛。在抗真菌新药的研究中，充分利用PK/PD模型，将更有把握依据临床前的实验数据来预计临床最佳给药方案，并优化临床试验的设计，达到既快速又经济的目的。

总之，以不同药物PK/PD参数为基础，制定合理、安全、有效的给药方案，然后以血药浓度-时间数据或效应作为反馈信息来校正剂量方案，以达到良好的抗菌作用，降低不良反应的发生率，同时对提高患者的顺应性，减轻患者大额医疗费用都具有很重要的意义。

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收稿日期：（2013-09-05)

通讯作者：*程能能（1962-），男，教授，从事定量药理学研究。E-mail: chengnn@163.com

文章编号：1006-1533(2015)01-0018-07

文献标识码：A

中图分类号：R987.5