·制剂研究·

两种条件下实时测定硝苯地平片溶出度研究

林桂如1,2， 熊斌3

(1.广州中医药大学，广东 广州 510006；2.广州白云山拜迪生物医药有限公司，广东 广州 511495；

3.无限极(中国)有限公司，广东 江门 529156)

摘要：目的对比中国药典法与日本橙皮书法条件下硝苯地平片溶出度测定结果，为本品质量控制、溶出度评价提供依据。方法随机取6个市售不同厂家硝苯地平片，采用光纤药物溶出度实时测定仪进行溶出度测定，并将2种条件下测定的结果进行比较分析。结果6个厂家样品采用中国药典法条件测定的溶出度在60 min时均能达到75%以上，符合中国药典标准规定，但6个厂家样品溶出行为存在差异；采用日本橙皮书法条件测定的溶出度30 min时均小于70%，达不到日本橙皮书标准规定，且60 min时均未达到溶出平台。结论硝苯地平片溶出度在2种条件下检测的结果存在显著性差异，6厂家样品质量存在差异，且中国药典法溶出条件比日本橙皮书法宽松。

关键词：硝苯地平；溶出度；药典法；日本橙皮书；比较

作者简介：林桂如，女，研究方向：药物制剂，E-mail:714641491@qq.com

中图分类号：R927.1文献标识码：A

ComparisonontheprocessmonitoringofdissolutionofNifedipineTabletsintwoconditions

LIN Gui-ru1,2,XIONG Bin3

(1.Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou 510006,China;2.Guangzhou

Baiyunshan Baidi Biotechnology Co.,Ltd.,Guangzhou 511495,China;3.Infinitus (China)

Company Limited,Jiangmen 529156,China)

Abstract：ObjectiveTo compare the dissolution results of Nifedipine Tablets in the condition according to Chinese Pharmacopoeia and Japanese Orange Book respectively,and to provide a scientific basis for quality control and dissolution evaluation of the products.MethodsThe dissolution of 6 lots of commercial Nifedipine Tablets randomly selected from different manufacturers were determined with a fiber-optic medicine dissolution/release rate process monitoring system,and the results determined in the condition according to Chinese Pharmacopoeia and that according to Japanese Orange Book were comparatively analyzed.ResultsThe dissolution of samples from 6 manufacturers can all reach more than 75% in 60 min in Ch.P.condition,which met the requirements of Ch.P.,but there was difference in the dissolution behavior of them.When determined in condition according to Japanese Orange Book,the dissolution of these samples were less than 70% in 30 min,and can not reach dissolution platform in 60 min,which did not meet the requirements of Japanese standard.ConclusionThere was significant difference in the dissolution of Nifedipine Tablets determined in the two conditions.The quality of products from 6 manufacturers were uneven.The dissolution condition from Chinese Pharmacopoeia were more relaxed than that from Japanese Orange Book.

Keywords:Nifedipine;Dissolution;Pharmacopoeiamethod;Japanese Orange Book;Comparison

《中国优秀旅游城市检查标准(2007修订本)》中将“城市夜景和夜间旅游状况”列入基本考核标准，要求优秀旅游城市在夜晚也是宜游的[6]，夜间旅游已成为衡量优秀旅游城市的重要指标，夜间旅游发展得好坏对城市旅游形象有一定影响，城市夜间旅游是判断城市魅力及城市品牌的重要依据和标尺。合肥作为有2000多年历史的古城，素以“三国故地”“包拯故乡”闻名海内外，打造城市文化类夜游产品，丰富城市形象载体，可以使城市形象更加鲜明。

硝苯地平(nifedipine)为钙拮抗剂，临床适用于预防和治疗冠心病心绞痛，特别是变异性心绞痛和冠状动脉痉挛所致心绞痛；还适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效[1]。硝苯地平片为硝苯地平的普通片剂，生产厂家多，价格低廉，应用广泛。临床反映不同厂家产品的疗效存在差异，可能原因是硝苯地平难溶于水，其制剂溶出行为将直接影响疗效。硝苯地平片现收载于《中国药典》[2]，BP、EP、USP及JP均未收载，《日本医疗用医药品品质情报集》[3](简称：日本橙皮书)有收载本品。《中国药典》2010年版与日本橙皮书收载的硝苯地平片溶出度测定均采用HPLC法，但测定条件存在较大差异，对产品检测结果可能会有较大影响。因此，参考相关文献[4～6]，采用中国药典法条件与日本橙皮书法条件分别对市场随机购置的6厂家硝苯地平片进行实时溶出度测定，并对2种条件下测定的溶出度数据进行对比分析研究，为更好地评价硝苯地平产品质量和临床应用提供参考。

1仪器与试药

1.1仪器FODT-601光纤药物溶出度实时测定仪(上海富科思分析仪器有限公司)；Agilent1260高效液相色谱仪(美国Agilent公司)；XP6型和AL204型电子天平(梅特勒-托利多仪器上海有限公司)。

在贫困地区培育新型职业农民的过程中，不仅需要落实相关的扶持政策，还应建立高效的衔接机制，有效实现贫困农民培训需求、培训内容与就业创业需求之间的对接。要将新型职业农民培育工作与土地流转、产业扶持、人才奖励激励、金融保险等多种扶持政策相衔接。要推动农技推广、农业科研机构和其他专家开展面向新型职业农民的后续服务，对接创业扶持项目，提升职业农民就业创业、发家致富的能力，切实将贫困地区的新型职业农民培育工作与精准扶贫战略有机结合起来，为贫困人口尽快实现精准脱贫提供有力保障。

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1.2试药硝苯地平对照品(中国药品生物制品检定所，批号：100338-201103，含量99.9%)；硝苯地平片：A厂(批号：1103011)，B厂(批号：C110402)，C厂(批号：110503)，D厂(批号：1103182)，E厂(批号：20110425)，F厂(批号：110502)；十二烷基硫酸钠为分析纯；水为新制脱气的纯化水。

2方法与结果

2.4.3日本橙皮书法条件下溶出曲线对比因6个厂家样品60 min时均未达到溶出平台，故选择日本橙皮书收载的硝苯地平片溶出曲线(水介质)为参比曲线(图3)，评价6个厂家样品溶出曲线差异。结果见表3。B厂家样品因实验测定失败，未作f2对比分析，其他5个厂家与参比曲线比较的f2值均小于50，没有一个厂家样品与参比溶出曲线一致。

日本橙皮书法介质的配制：脱气的纯化水。

2.2标准曲线的制备取硝苯地平对照品适量，精密称定，用适量甲醇超声溶解，加入溶出介质稀释配制成每毫升约含硝苯地平2.2、4.4、6.7、8.9、11.1μg的梯度浓度。将系列梯度浓度对照品溶液分别加入1～6号烧杯中，降下6通道对应光纤探头，进入FODT“对照品/标准品测定”工作界面，打开仪器采集各通道数据，以溶出百分比对吸光度进行线性回归，自动得到线性方程(见表1)。结果表明，在浓度为2.2～11.1μg·mL-1范围内线性关系良好，且6个光纤通道测定结果的均一性良好。

表1　2种介质中溶出百分比与吸光度的线性方程

2.3溶出曲线的测定

2.3.2日本橙皮书中条件避光操作。分别取厂家A～F的样品各6片，采用桨法，以水900 mL为溶出介质，转速50 rpm，测定波长为测定波长为230 nm，参比波长为550 nm，5.0 mm光纤探头，待恒温后投入药片，测定间隔60 s，数据采集时间60 min。记录5、10、15、30、45、60 min时的溶出值。按照橙皮书规定，30 min时溶出度不得低于75%。数据显示，A～F 6个厂家均不符合规定，溶出曲线见图2。

2.3.1《中国药典》中条件避光操作。分别取厂家A～F的样品各6片，采用桨法，以0.25%十二烷基硫酸钠水溶液900 mL为溶出介质，转速120 rpm，测定波长为235 nm，参比波长为550 nm，5.0 mm光纤探头，待溶出介质温度恒定在(37±0.5)℃后，投入药片,测定间隔60 s，数据采集时间60 min。绘制溶出曲线，记录5、10、15、30、45、60 min时的溶出值。依照《中国药典》2010年版规定，60 min时溶出度不得低于75%。数据表明，6个厂家均符合规定，溶出曲线见图1。

3.4对仿制药一致性评价的思考与建议6个不同厂家硝苯地平片溶出行为存在显著差异，可能是临床普遍反映不同厂家产品疗效存在差异的主要原因。目前我国药物制剂工艺较落后，药监管理部门应积极落实“药物一致性”评价工作，以提高国内药品质量标准，确保仿制产品与原研药物质量的一致性，促进我国制药工业的快速健康发展。

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[1]傅小英,金丽,伍小勇,等.不同厂家硝苯地平控释片(Ⅱ)光纤原位实时溶出曲线的考察[J].药物分析杂志,2010,30(3)：513-517.

小编你们好，我现在是一名大专生，本来我的初中成绩是不错的，但是父母觉得上大学也不一定有出路，加上家里经济条件不好，所以让我来学技术，现在我觉得和身边的人格格不入，生活很消极，帮帮我。

2.4.1标准方差分析利用统计软件对各个特定时间点(5、10、15、30、45、60 min)的溶出度数据进行统计学分析，各个时间点的测定平均值和标准方差见表2。数据表明，6个厂家产品溶出行为存在较大差异。

2.4.2中国药典法条件下溶出曲线对比通过方

图1　厂家A～F硝苯地平片溶出曲线图(中国药典法)

图2　厂家A～F硝苯地平片溶出曲线图(日本橙皮书法)

差对比分析，选择溶出释放快(无延迟效应)和粒间溶出差异小(平均方差小)的厂家F样品为参比样品，其他5个厂家为试验样品，进行相似因子f2值[7]计算，以评价其他6个厂家市售样品溶出曲线差异，结果见表3。以中国药典法测定，只有厂家E与厂家F样品溶出曲线f2>50(具有相似性)，其他5个厂家样品与厂家F样品溶出曲线均f2<50(不具有相似性)。

2.1溶出介质的配制中国药典法介质的配制：称定十二烷基硫酸钠2.5g，加入适量脱气后的纯化水水浴加热溶解完全，再加水定容至1 000mL，即得。

表2　不同厂家硝苯地平片在2种溶出条件下溶出度结果比较 ± s)

表3　相似因子 f 2的统计分析结果

图3　日本橙皮书收载的硝苯地平片溶出曲线图

3讨论

3.1光纤法的可靠性光纤溶出仪无需取样、过滤、稀释等操作，可以消除人为误差，并可获得药物的实时溶出曲线，非常便于制剂处方筛选及药物评价中体外溶出曲线的测定。但是光纤法与传统的溶出度测定方法是否具有替代性应作验证分析。本试验为了考察光纤法对本品检测结果的可靠性，分别在中国药典法和日本橙皮书法条件下，取一批样品分别采用光纤药物溶出仪自动检测，同时在第5、10、15、30、45、60 min时取样，采用HPLC检测，结果两种方法在6个不同时间点的累积溶出度数据,经t检验无显著性差异(P>0.05)。表明光纤法测定本品可以消除不同仪器操作、不同检测方法等因素带来的误差。说明采用光纤药物溶出仪测定硝苯地平片溶出曲线，其方法准确，仪器性能可靠。

3.2参比制剂曲线的确定本研究收集到国内6个厂家的市售样品，规格均为10 mg。经市场调查该品种国内无原研进口或其他ICH成员国市售样品，未获得合适的参比制剂，故挑选依据中国药典法测定溶出曲线良好的厂F样品以评价其他厂家之间的溶出曲线相似性。为了体现国内外标准差异，在采用日本橙皮书法条件数据分析时，以日本橙皮书硝苯地平片的溶出曲线为参比曲线，评价了国内6个厂家样品质量，结果差异显著，无一家符合日本橙皮书标准。

(2)若G=Mp(n,m),此时G={biaj:ab=ba1+pn-1},|G|=pn+m,故知biaj两两不同.容易计算

3.3中国药典法和日本橙皮书法的对比通过考察市售6个厂家硝苯地平片，采用中国药典法测定，虽然所有样品均符合溶出度规定，但溶出曲线产品间差异显著，且溶出介质中添加十二烷基硫酸钠，难以模拟体内真实环境；采用日本橙皮书法测定，所有产品在30 min内均未达到规定，且与日本橙皮书收载的溶出曲线存在显著性差异。可能是各厂用于生产的辅料及配方工艺的不同，导致了产品的内在质量的差异。

由图1溶出曲线可以看出，6个厂家产品溶出行为不一致，但均符合《中国药典》规定。A、B、C、D厂均有迟释效应，其中A厂产品在6～7 min后开始溶出，35 min达平台；B厂产品在5 min开始溶出，35 min达到溶出平台；C厂产品在3～5 min后开始溶出，仅用13 min达平台，但粒间溶出差异(RSD值)较大；D厂产品在4～5 min开始溶出，25 min达平台。E、F厂产品几乎无迟释效应，且均在15 min内达溶出平台。

2.4数据统计与分析

参考文献：

由图2溶出曲线可以看出，6个厂家产品溶出行为也不一致。A、C、D厂均有明显的迟释效应，A、D厂产品在5 min后开始溶出，30 min溶出仅达30%，60 min溶出不足50%；B厂产品在溶出过程中包衣与辅料层出现絮状胶状物，影响光纤探头的检测，曲线测定失败，从其溶出趋势可以推断30 min溶出不足30%，60 min溶出仅40%；C厂产品在3～5 min后开始溶出，30 min溶出达65%，60 min溶出达75%，但前期释放粒间溶出差异(RSD值)较大；E、F厂产品几乎无迟释效应，E厂产品30 min溶出仅45%,F厂产品30 min溶出仅50%。

㉒Elizabeth McGrath,“Personifying Ideals”,Art History,vol.6,no.3,1983,pp.363-68.

末了，他也不禁欣喜：“所以考完MS，一件很开心的事情是在品酒时候，我的品酒笔记可以天马行空一点，自由度可以更大一点！另外，每个人都有自己一些偏好，无论是产区或者品种，还是酒的风格，考完试另一个比较开心的是我对自己偏好比较多的那些产区、品种或者风格，可以花更多一些时间。这两个都是挺开心的事情。”

[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典2010年版(二部)[S].北京：中国医药科技出版社,2010：944.

[3]国家食品药品监督管理局药品审评中心.硝苯地平[EB/OL].[2012-10-16].http://www.cde.org.cn/drugInfo.domethod=init&frameStr=3.

[4]张涛,何德云,钟元高,等.光纤法与药典法测定氨茶碱片溶出度的比较研究[J].药物分析杂志,2011,31(9)：1827-1832.

[5]魏立平,徐闯,姜雄平.光纤药物溶出度实时测定仪监测头孢拉定胶囊的溶出度[J].解放军药学学报,2012,28(3)：258-259.

[6]孔爱英,谢沐风,郭长君,等.卡马西平片溶出度方法比较以及溶出曲线评价方法的探讨[J].中国药事,2011,25(2)：162-165.

[7]谢沐风.溶出曲线相似性的评价方法[J].中国医药工业杂志,2009,40(4)：308-311.