·短篇论著·

局部晚期胰腺癌新辅助化疗有效性及安全性的Meta分析

贾燕华杨兰平

胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一，预后差，死亡率与发病率之比为0.99，中位生存时间仅为5～8个月，5年生存率低于5%[1]。由于临床上约30%～40%患者在确诊时已属局部晚期，无手术指征。对这些患者进行新辅助治疗，有可能使肿瘤降期，重新获得根治性切除的机会。目前对应用新辅助化疗或联合放、化疗方式存有争议。国内外的研究以联合放、化疗的方式为多，但因其血液毒性和胃肠毒性等不良反应较大，致患者不能得到足够的化疗剂量，从而影响疗效；同时对未发现已有微小转移灶而误诊为局部晚期的患者，联合放、化疗是弊大于利的。为此，本研究Meta分析近20年局部晚期胰腺癌患者采用新辅助化疗临床试验的文献，以期为胰腺癌治疗方式的选择提供一定的参考依据。

一、资料与方法

1．纳入和排除标准：纳入标准：(1)对局部晚期胰腺癌患者先行单一静脉化疗，而后重新分期，选中合适病例予以手术探查或切除的前瞻性临床试验，且经注册或伦理委员会会审查通过；(2)化疗采用癌症网(national comprehensive cancer network, NCCN)推荐的以5-氟尿嘧啶(5-FU)或吉西他滨(GEM)为基础的不同药物、不同剂量的静脉化疗。排除标准：化疗前接受了放疗、免疫治疗、生物治疗的研究以及个案报道。参照PRISMA清单[2]，主要观察终点为手术切除率，R0切除率；次要观察终点为肿瘤反应率(CR、PR、SD、PD)，中位生存期(OS)，综合分析局部晚期胰腺癌患者新辅助化疗疗效。

2．检索策略：使用中文检索词“胰腺癌”、“新辅助化疗”、“术前化疗”、“诱导化疗”、“手术”；英文检索词“neoadjuvant chemotherapy”or “preoperative chemotherapy”，“pancreatic cancer” or “pancreatic neoplasm” or “pancreatic carcinoma”，“clinical trial” or “study”在CNKI 中国期刊全文、万方、维普、Google学术、 PubMed、EBSCO及Web of science数据库中检索，检索限制语种为中文和英文。考虑到部分文献可能未被收录，在阅读文献时详细阅读参考文献以补充可能遗漏的文献。检索时间为1994年1月1日至2014年6月30日。

3．质量评价：参照Cochrane图书馆提供的工作手册中关

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.02.012

作者单位：545600柳州，广西科技大学第二附属医院(柳州肿瘤医院)肿瘤内科

通信作者：贾燕华，Email: 13633095654@163.com

于非随机对照试验方法学的介绍，并采用质量指数(quality index，QI)，即用Downs & Black文献质量评估工具对文献质量进行评价[3]，最高为32分，≥15分表示该文献质量较好，否则较差。

4．统计学处理：用R 2.15(R foundation for statistical computing)软件包的metaprop计算百分率[4]，计算95%可信区间(CI)。各试验组间的异质性采用Q检验和I2检验。若同质性好(P>0.10，I2≤50%)，采用固定效应模型(fixed effects model)行Meta分析；若同质性不好(P≤0.10，I2>50%)，采用随机效应模型(random effects model)行Meta分析；若各研究提供的数据不能行Meta分析，则只对其作描述性的定性分析。

二、结果

1．文献检索结果：纳入6篇文献共201例患者。各文献均为前瞻性、单臂研究，患者中位年龄、肿瘤分期相近(表1)。

2．肿瘤治疗反应：6篇文献均统计了完全缓解(CR)、部分缓解(PR)例数。CR为1%(3/201)，95%CI为0～3%；PR为23%(48/201)，95%CI为17%～30%(图1)。5篇文献报道了疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)例数。SD为57%(90/163)，95%CI为39%～75%；PD为11%(18/163)，95%CI为6%～16%。

3．手术切除率和R0切除率：6篇文献均统计了手术切除率。经新辅助化疗后获得手术的人数占接受新辅助化疗总人数的33.8%，95%CI为17.9%～51.6%(图2)。5篇文献报道了R0切除率。R0切除率为82%，95%CI为69%～93%(图3)。

4．生存期：由于原始数据提供不充分，中位生存期不能进行Meta分析。Todd等[5]报道，38例手术中6例切除肿瘤，中位生长期28个月(11～53个月)；32例未切除，中位生存期13个月(1～50个月)。Isacoff等[6]报道，50例手术中6例切除肿瘤，中位生存期39个月；44例未切除，中位生存期13.8个月。Sahora等[7]报道，25例手术中8例切除，中位生存期13.6个月；17例未切除，中位生存期12.2个月，两组差异无统计学意义(P=0.276)。Sahora等[8]另一报道的33例手术中13例切除，中位生存期22.3个月；20例未切除，中位生存期12.1个月，两组差异有统计学意义(P=0.046)。Lee等[9]报道43例手术中17例切除，中位生存期23.1个月；26例未切除，中位生存期13.2个月，两组差异有统计学意义(P=0.017)。Tinchon等[10]报道12例手术中10例切除，2例未切除，中位生存期11.6个月。

表1　纳入文献的基本特征

注：纳入的6篇文献中仅Tinchon等的1篇质量评分为10分，质量相对较差，其余5篇评分均为16或17分，质量较好。-：未提供数据

图1　新辅助化疗后部分缓解率的森林图

图2　新辅助化疗后手术切除率的森林图

5．文献的偏倚和敏感分析：漏斗图(图3)显示，6个圆点中有2个散落在漏斗外，提示文献存在偏倚。将纳入文献逐一排除后对剩余的文献进行Meta分析，结果变化不大，具有一定的可靠性。

讨论胰腺癌新辅助治疗为近年来胰腺癌治疗的研究热点。当然，理论上的优劣必须要临床随机对照试验来证明。然而唯一一个比较胰腺癌新辅助治疗和手术与单纯手术的随机对照试验(NCT00335543)由于招募患者工作进展太慢致研究未果而结束[11-12]。没有胰腺癌新辅助化疗高质量的Ⅲ期临床试验的原因可能为：(1)术前组织病理学诊断较困难；(2)缺乏标准的、广泛接受的胰腺癌可切除标准；(3)需要多学科的参与等[13]。但是，临床上已涌现出对局部晚期胰腺癌新辅助化疗的各种研究试验，也说明对此进行Meta分析工作是必要的。本研究是目前对局部晚期胰腺癌新辅助化疗以手术切除、R0切除为主要观察终点的第一个Meta分析。

图3　新辅助化疗后手术切除率比较的倒漏斗图

本结果证实了局部晚期胰腺癌患者可以从新辅助化疗中获益。新辅助化疗的有效率(RR)为24%，疾病控制率(DCR)达80%，使1/3的局部晚期胰腺癌患者重新获得根治性切除的机会，其中 R0切除率高达82%。至于手术患者是否较未手术患者获得生存益处尚需进一步研究。2010年Gillen等[14]报道，对局部晚期胰腺癌新辅助治疗，给予吉西他滨、5-FU、丝裂霉素-C或铂类化合物等不同方案治疗的同时给予24～63Gy的同步放射治疗，其后的肿瘤切除率为33%，其中78%获得R0切除，手术切除者与未手术者的中位生存期分别为20.5和10.2个月。2011年Assifi等[15]对134例局部晚期胰腺癌患者选用以5-FU或吉西他滨为基础的化疗方案加30～50.4Gy的放疗量，结果治疗后的手术切除率为31.6%， 其中80.6%获得R0切除，手术切除者的中位生存期达22.3个月，而未手术者的中位生存期不到11.2个月。根据手术切除率和R0 切除率，单独化疗获得了与新辅助放化疗相当的手术切除率。当然，单独化疗和联合放化疗孰优孰劣，与根治性切除术后辅助性放疗的地位尚未明确一样，尚需随机对照试验进一步明确[16]。 放疗在局部晚期胰腺癌新辅助治疗中的作用也需进一步研究。

本Meta分析也存在一些局限性：(1)无Ⅲ期临床试验，且研究病例数较少；(2)所纳入的文献存在发表性偏倚，对于灰色文献和其他语种的文献以及未发表文献存有漏检现象。

参考文献

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收稿日期：(2014-11-18)

(本文编辑：屠振兴)