丁 康综述 方祝元审校

TLR4信号通路在高血压治疗中的研究进展

丁 康1，2综述 方祝元3审校

摘要心血管疾病的慢性炎症状态是存在多年的命题，但没有明确证实，因此还是一个较新的研究课题，许多研究资料证实慢性血管炎症反应可能是高血压重要的发病机制，是与动脉粥样硬化的桥梁，炎症与高血压互为因果、相互影响，是一个恶性循环的关系，因此对炎症信号通路的研究并在此基础上开发新的药物至关重要，Toll样受体4是研究较为广泛的炎症信号通路，以其为靶点来调控血压取得了一定疗效，文章介绍了近年来药物基于TLR4信号通路治疗高血压及其靶器官损害的机制研究。

关键词TLR4信号通路；高血压；并发症；进展

2015-01-12接收

作者单位：1南京中医药大学第三附属医院急诊科，南京 210001

2南京中医药大学第一临床医学院，南京 210023

3南京中医药大学附属医院心血管内科，南京 210029

原发性高血压为最常见的心血管疾病，发病机制不明确，荟萃分析进一步证实心血管疾病与炎症因子密切相关［1］，足以证明炎症信号通路的作用和地位已愈加受到重视。在对高血压的认识上经历了一个从炎症相关到一个低度的全身炎症状态性疾病的变化，其中高血压是一个明显的慢性低级别炎症过程，整个过程充斥着炎性细胞系统的激活。对此有研究［2］指出炎性细胞激活参与了高血压的形成发展的整个流程，并证明对于高血压患者利用抑制炎性细胞因子生成的药物能有效抑制炎性信号通路同时达到降压的目的，这样就为高血压及其并发症的治疗提出了新的研究方向。炎症相关信号通路中对Toll样受体4（Toll-like receptors，TLR4）的研究较为新颖并有价值。现就通过调控TLR4信号通路达

到降压及改善靶器官损害为目的的研究进展综述如下。

1　基于TLR4信号通路的调控血压药物治疗进展

1.1 化学合成类药治疗进展 根据最新的2014年美国成人高血压治疗指南，血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂仍然推荐用于起始治疗，并且是基于随机对照试验证据推荐的前提下，通过对文献的整理发现，通过干预TLR4信号通路治疗高血压及其靶器官损害的药物主要以血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂为主，体现了肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂较新的抗炎性因子作用。汤天凤等［3］证明福辛普利、氯沙坦可通过下调TLR4表达水平，抑制核转录因子（nuclear factor-kappaB，NF-κB）活化，治疗高血压肾损害。赵莉芹等［4］发现坎地沙坦通过一条新的不依赖于血管紧张素Ⅱ1型受体（angiotensin type 1 receptor，AT1R）的途径包括TLR4、NF-κB信号通路发挥抗炎效应，保护血管改善动脉血压。研究［5］表明雷米普利可抑制高血压大鼠TLR4的表达，证明了血管紧张素转换酶抑制剂的抗高血压，抗炎症作用可能通过TLR4信号通路达到效果。此外，其他未用于临床的药物包括姜华［6］发现GBE50可抑制内毒素介导的TLR4表达的增加.进而减弱TLR4／NF-κB信号途径及其后的血管紧张素原和AT1R的表达上调，从而改善高血压左室重构。Wang et al［7］通过研究发现对大鼠慢性应激后TLR4 mRNA的表达能达到高峰，而TLR4拮抗剂依立托仑可阻止其活性，从而减少慢性刺激带来的血压增高的后果。

1.2 植物及微生物类药治疗进展 关于植物类、微生物类药物及其有效成分调控血压的机制研究日趋增多，植物类药及有效成分以其安全可靠、物美价廉的优点应用于临床，成为传统化学合成药之外的补充药物选择。对血管的抗炎免疫机制成为植物类药起作用的机制之一，包括目前研究较热的干扰TLR4信号通路。姜华［6］证明了干预TLR4／NF-κB信号通路可能是银杏叶提取物保护心肌细胞，并应用于高血压等心血管疾病治疗的机制之一。张竞之等［8］通过不同实验研究表明TLR4-NF-κB信号途径介导的炎症反应和免疫紊乱是高血压病发病机制之一，黄芪多糖可通过抑制其表达，抑制IBkα降解起抗炎调节免疫的作用，从而保护血管内皮细胞。Chen et al［9］发现黄芩素具有抗炎抗细胞凋亡的作用，在减少TLR4、NF-κB p65、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）-1、IL-18表达的同时能够降低高血压大鼠的血压，因此可能作为一种新型药物用于临床。叶伊琳等［10］采用肉桂干预肥胖性高血压大鼠，可降低升高的收缩压，且高剂量肉桂组的改善效果强于低剂量组，可能是通过下调脂肪中的Toll样受体水平来发挥作用的。这些研究有助于进一步阐明植物类药及其有效成分的多靶点作用，为植物类药更广泛更准确地应用于临床提供了一条新思路。微生物药的研究包括Lin et al［11］使用益生菌发酵紫薯酸奶喂养SHR大鼠，发现可以降低大鼠血压及改善心肌纤维化，其作用机制也可能是抑制TLR4炎症通路起效，对此笔者认为也许可作为一种食疗方法。

2　针对高血压患者不同靶器官的治疗进展

2.1 心脏 心室肥厚是最常见的高血压靶器官损害，从分子生物学研究的进展来看，炎性通路在心血管疾病中地位日趋重要，在心肌的损伤、修复、重构中都有着密切的关系［12］。TLR4信号通路为炎性通路的重要组成部分，大量研究［5，11，13］提示TLR4信号通路可能参与高血压心室重构的发生发展，而TLR4刺激心脏增加炎症因子包括TNF-α、IL-6，单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的表达，而各种炎症因子是高血压导致心肌细胞损伤、心肌肥厚、心肌纤维化和心室重构的重要因素。与上述机制类似，Dange et al［14］和McCarthy et al［15］在此基础上特别指出对中枢系统脑TLR4的阻断可以明显抑制血管紧张素Ⅱ（angio tensinogenⅡ，AngII）诱导的高血压反应及心肌肥厚，可能与间接下调心肌炎症因子的活性有关。Cai et al［16］发现热休克蛋白70在高血压所形成的心脏重构扮演着重要角色，是对心肌肥厚和纤维化一个潜在的治疗靶点，抑制热休克蛋白70达到治疗效果的机制之一可能和抑制TLR4信号通路有关。针对糖尿病心肌疾病Fuentes-Antrs et al［17］发现TLR4信号通路是其关键影响因素，其机制可能与TLR4诱导NF-κB和活性氧（reactive oxygen species，ROS）途径激活造成下游炎性因子释放增多相关，并得出结论认为抑制TLR4活性可作为一种新的治疗糖尿病心肌疾病的有效方法。

2.2 血管 血管内皮细胞可以合成和释放多种血管活性物质，引起血管平滑肌收缩、舒张，其中较重要的有内皮素、一氧化氮、前列腺素等。高血压能通过促进内皮功能紊乱和动脉斑块形成，使动脉舒缩功能紊乱。多数研究说明炎性反应和内皮功能紊乱血管重构有一定关系，其中TLR4通过介导炎性反应参与高血压小鼠血管重构［18］，Sollinger et al［19］在对TLR4敲除小鼠分子机制的研究中也证明了这点，甚至有研究［20］对血管内皮细胞前体内皮祖细胞（vascular endothelial progenitor cells，EPCs）考察发现其也可能通过对TLR4的调控直接保护血管，改善高血压引起的炎症反应造成的缺血性疾病，Thompson et al［21］则将氧化应激和炎症反应联系起来证明其是导致高血压的主要致病因素，TLR为重要信号通路，能导致血管功能紊乱，对TLR信号的持续活化的抑制将有助于改善血管的氧化应激反应从而达到调控血压的目的。在对直接改善血管收缩的研究中，Bomfim et al［22］通过对自发性高血压大鼠的研究发现抑制TLR4可以直接降低血压，缓解血管异常收缩，认为抗TLR4药物对于直接控制血压有重要作用，可以作为治疗高血压的新靶点。Marketou et al［23］对43例否认糖尿病史的原发性高血压患者进行研究，结果显示患者收缩压和TLR2、TLR4均密切相关，对收缩压的良好管理有利于下调TLR2、TLR4的表达，反之亦可以成立。

2.3 肺脏 肺动脉高压是肺循环中最危险的一种慢性病变。肺动脉高压的发生机制非常复杂，涉及细胞、体液介质和分子遗传等多个途径，常常不能以单一的机制来解释。近年来，对肺动脉高压发病机制的研究取得了明显进展，肺动脉高压的内科靶向治疗使患者的生命质量明显提高。高血压形成的内皮受损功能失调，血管活性物质及细胞因子产生异常，是肺动脉高压发病机制中受到了广泛关注的方面，其中细胞因子包括大量炎性因子和促炎因子，Wynants et al［24］发现炎症标志物C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）起重要作用，并和上游途径NF-κB、TLR4关系密切，可通过PDTC抑制相关通路减少炎性因子的表达来达到改善肺动脉高压的症状。Young et al［25］对TLR4敲除的动物实验研究和Raychaudhuri［26］的研究也同样发现类似结果，前者亦有可能和TLR4缺陷导致肺血管炎症反应易感性减弱，从而使肺动脉血压趋于正常。Bauer et al［27］发现高迁移率族蛋白B（high mobility group box 1，HMGB1）可能为导致肺动脉高压的主要因素，其机制可能为激活TLR4信号通路，因此得出结论可以以HMGB1为治疗靶点，抑制其通过TLR4通路起作用而达到治疗肺动脉高压的作用。另外，Bauer et al［28］发现减少血小板中TLR4的表达可以抑制慢性缺氧后肺动脉血管中5-羟色胺的生成，减轻肺动脉血管平滑肌细胞增殖，从而改善肺动脉高压。

2.4 肾脏 原发性高血压引起肾功能的损害发生率逐年增高，成为导致末期肾病的一个重要原因，而高血压肾损害的发病机制未明确，有可能与TLR4等炎性通路密切相关。于是Wada et al［29］发现糖尿病性肾病的治疗可以TLR4作为新的分子靶标。汤天凤等［3］和张世魁等［30］均证明可通过下调TLR4表达水平，抑制NF-κB活化，且减少下游相关炎症介质的生成保护肾脏。

2.5 肥胖 超重和肥胖作为高血压的危险因素之一，已为大量研究工作所证实。曾有资料证明，如果人群体重指数（kg／m2）中位数自25降低至23，则预计人群收缩压可下降0.21 kPa。如果人群平均收缩压下降0.27 kPa，即可使总死亡率下降3%。减轻体重而降压的机制多样，有研究［31］显示对于肥胖症高血压患者可能通过减轻肥胖症患者血清对THP-1单核细胞上TLR4／NF-κB信号通路的刺激而降低其血清的促炎症作用达到降压效果。另外对肥胖性高血压大鼠进行研究发现降低升高的收缩压机制可能是通过下调脂肪中的Toll样受体水平来发挥作用［10］。

有关高脂血症方面的研究［32］表明低密度脂蛋白和氧化低密度脂蛋白可以激活肾素-血管紧张素系统及其受体LDLR、LOX-1、TLR4。这些数据表明高胆固醇血症和高血压之间存在联系，通过干预TLR4信号通路可能改善血脂的同时调控血压。

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作者简介：丁 康，男，主治医师，博士研究生；方祝元，男，教授，博士生导师，责任作者，E-mail：51422503＠qq.com

基金项目：国家自然科学基金（编号：81273713）

文献标志码A

文章编号1000-1492（2015）05-0719-04

中图分类号R 544.1