郗遵波，李　新，马淑涛

（1.山东大学药学院药物化学研究所，山东　济南250012；2.济南圣泉集团股份有限公司，山东　济南　250200）

5-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-苄基-D-核糖醇的合成工艺改进

郗遵波1，2，李新1，马淑涛1

（1.山东大学药学院药物化学研究所，山东济南250012；2.济南圣泉集团股份有限公司，山东济南250200）

目的合成5-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-苄基-D-核糖醇。方法以D-核糖为原料，经甲苷化、苄基化、水解、肟保护、烯丙基化、脱肟、还原7步反应得到5-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-苄基-D-核糖醇。结果与讨论总收率55％，目标产物结构经核磁共振氢谱确认。该合成路线步骤少，绿色环保，适合工业化生产。

5-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-苄基-D-核糖醇；合成；抗体；核糖-核糖醇

流感嗜血杆菌是导致儿童肺炎和脑膜炎的主要致病菌。B型流感嗜血杆菌抗体是预防该菌感染的有效药物。该抗体是由荚膜多糖和载体蛋白连接而成。荚膜多糖为多聚体，其单体为磷酸核糖-核糖醇。而5-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-苄基-D-核糖醇是合成B型流感嗜血杆菌抗体荚膜多糖的重要中间体［1～5］。

1　合成路线

Bencomo等［5］采用D-核糖为原料，经过甲氧基保护，丙叉保护、烯丙基化、脱丙叉，苄基化、还原、三苯甲基保护、苄基化、脱三苯基保护9步反应得到5-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-苄基-D-核糖醇，总收率29.2％。Just等［6］采用D-核糖为原料，经过乙硫基保护、对甲氧基三苯甲基保护、苄基化、脱对甲氧基三苯甲基保护、烯丙基化、还原6步反应得到5-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-苄基-D-核糖醇。Beuvery等［7］以D-核糖酸内酯为原料，经过丙叉保护、烯丙基化、还原、脱丙叉、三苯甲基化、苄基化、脱保护等7步反应制备了5-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-苄基-D-核糖醇。王培［8］采用D-核糖为原料，与Vicente等［9］相近的路线合成了5-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-苄基-D-核糖醇。

本研究设计了一条新的合成路线，以D-核糖为原料，经甲苷化、苄基化、水解、肟保护、烯丙基化、脱肟、还原7步反应得到5-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-苄基-D-核糖醇。该路线简短，且环境友好，避免了使用溴化苄、氢化钠、氯化汞等有害物质。总收率达到55％。目标产品及关键中间体的结构经过1H-NMR确认，与文献报道一致。合成路线见图1。

2　试验部分

2.1仪器与试剂高效液相系统Agilent 1100（色谱柱：C18，4.6mm×100 mm）；Bruce 400核磁共振仪。试剂：国产分析纯试剂。

2.2甲基-β-D-吡喃核糖苷的合成（1）在5 L的三口瓶中，加入甲醇1 200 mL，滴加氯化亚砜49 g（0.412 mol），冰浴控温不超过50℃。加入完毕后，向三口瓶中加入D-核糖150 g（1 mol），升温至63～67℃，回流反应2 h。TLC检测原料反应完全。将反应瓶内温降至25～30℃，用甲醇钠溶液调节pH 7～8。旋干溶剂。用丙酮重结晶，固体在70℃下真空干燥，得到产品122.5g，收率74.6％。母液浓缩至干，得到50 g糖浆。将此糖浆加入甲醇、氯化亚砜，按照以上方法转化，得到产物33.5g。该步总收率95％。1H-NMR（DMSO）δ=4.91～4.93（1H，d，J=7.2），4.87～4.89（1H，d，J=6.4），4.78～4.79（1H，d，J=5.2），4.44～4.45（1H，d，J=4.4），3.61～3.67（1H，m），3.50～3.54（3H，m），3.29～3.33（3H，s）。

2.3甲基-2，3，4-三氧-苄基-β-D-吡喃核糖苷的合成（2）向5 L三口瓶中加入甲苯1 000 mL、甲基-β-D-吡喃核糖苷156 g（1.16mol），搅拌30 min。加入氢氧化钾650 g（11.6mol），升温至回流。滴加氯化苄350 mL（3.05 mol）。滴完后，继续回流反应1 h。TLC测定原料反应完全。降温至40～50℃。加入1 000 mL水，搅拌分相。甲苯层依次用200 mL水洗1次，300 mL 1％的盐酸洗涤1次，再用500 mL水洗至pH 7～8。减压浓缩，浓缩液加入MTBE/异己烷重结晶，常温减压干燥得到产物454.5g，收率90％。1HNMR（CDCl3）δ=7.25～7.39（15H，m），4.80～4.83（3H，m），4.71～4.73（1H，d，J=7.2），4.61～4.64（1H，d，J= 12.4），4.53～4.55（2H，m），4.04～4.05（1H，d，J=2.4），3.78～3.84（2H，m），3.25～3.26（1H，m），3.24～3.25（3H，s），3.24（1H，m）。

2.42，3，4-三氧-苄基-β-D-吡喃核糖的合成（3）

向5 L三口瓶中加入1 000 mL去离子水，缓慢加入98％的硫酸45 mL。随后加入冰乙酸2 000 mL，甲基-2，3，4-三氧-苄基-β-D-吡喃核糖苷454.6g（1.05 mol），升温至回流，反应2 h。TLC检测原料反应完全。降温至20～25℃。分相，甲苯层分别用450 mL水、450 mL 1％的碳酸钠、450 mL水洗涤。甲苯层减压浓缩至干，得到糖浆353.2g，收率80％。

2.52，3，4-三-氧-苄基-5-羟基戊醛甲基肟的合成（4）向5 L三口瓶中加入2，3，4-三氧-苄基-β-D-吡喃核糖353.2g（0.84 mol），甲苯1 000 mL、吡啶1 000 mL、甲氧基胺盐酸盐78 g（0.93 mol）。升温至50℃，搅拌反应2 h。TLC检测原料反应完全。向三口瓶中加入200 g 1％的碳酸钠溶液，调节pH 6～7。分层，甲苯层用200 mL水洗涤2次。减压下浓缩至干，经柱层析，得到产品糖浆339 g，收率90％。

2.62，3，4-三-氧-苄基-5-烯丙基戊醛甲基肟的合成（5）向5 L三口瓶中加入50％的氢氧化钠溶液1 000 mL、2，3，4-三-氧-苄基-5-羟基戊醛甲基肟339 g（0.754 mol）、烯丙基溴110 mL（1.27 mol）、四丁基碘化胺110 g（0.297 mol）。控温25～30℃，搅拌 12 h。加入水 750 mL，二氯甲烷750 mL，搅拌30 min，分层。二氯甲烷层用水洗至pH 7～8。减压浓缩至干，得到产物糖浆332.2g，收率90％。1H-NMR（DMSO）δ=7.28～7.34（15H，m），5.82～5.89（1H，m），5.11～5.25（2H，m），4.22～4.71（6H，m），4.20～4.21（1H，m），3.85～3.95（3H，m），3.75～3.85（3H，s），3.61～3.71（2H，m），3.52～3.62（1H，m）。

2.72，3，4-三-氧-苄基-5-烯丙基戊醛的合成（6）向5 L三口瓶中加入2，3，4-三-氧-苄基-5-烯丙基戊醛甲基肟332.2g（0.678 mol）、四氢呋喃750 mL、对甲基苯磺酸39 g（0.226 mol）、37％的甲醛溶液1 000 mL（13.4mol）。升温至回流，反应2 h。降温至20～25℃，加入乙酸乙酯2 000 mL、水1 000 mL，搅拌30 min。分相，乙酸乙酯层用5％的碳酸钠溶液洗至pH 7～8，然后用水1 000 mL洗涤2次。

2.85-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-苄基-D-核糖醇的合成（7）向5 L三口瓶中，加入2，3，4-三-氧-苄基-5-烯丙基戊醛甲基肟332.2g（0.678 mol）的乙酸乙酯溶液，搅拌下分批加入硼氢化钠25 g（0.678 mol），温度不超过30℃。加入完毕25～30℃继续搅拌1 h，HPLC检测，直到原料小于2％。加入1 000 mL水，搅拌分层。乙酸乙酯层用0.96 kg水洗涤2次，减压浓缩至LOD小于5％。浓缩后产品经柱层析得到5-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-苄基-D-核糖醇266 g，两步收率85％。IR（Nicolet Avafar 330，KBr压片），υ=3 462.52、3 063.68、3 030.47、2 869.91、1 605.56、1 496.52、1 454.13、1 394.15、1 329.30、1 208.52、1 099.88、1 027.97、929.45、736.95、697.95、606.11、462.27；1H-NMR（DMSO）δ=7.27～7.32（15H，m），5.82 ～5.89（1H，m），5.20～5.24（1H，d，J=17.2），5.10～5.13（1H，d，J=10.8），4.52～4.71（7H，m），3.84～3.91（4H，m），3.74～3.66（1H，m），3.55～3.69（4H，m）；13C-NMR（CDCl3）δ=61.44、69.80、71.96、72.30、72.52、74.05、76.84、77.15、77.47、78.27、78.92、79.16、116.98、127.69、127.82、134.84、138.21、138.26、138.39。

3　结果与讨论

在化合物甲基-β-D-吡喃核糖苷（1）的合成过程中，因反应过程中得到甲基-α/β-D-吡喃核糖苷，甲基-α/β-D-呋喃核糖苷的混合物，造成结晶收率较低。我们根据以上4种化合物在酸性条件下可以互相转化的特点，将母液浓缩后继续加入甲醇进行转化，提高了甲基-β-D-吡喃核糖苷的收率。在甲基-2，3，4-三氧-苄基-β-D-吡喃核糖苷（2）的合成过程中，文献多采用氢化钠作为碱，在工业化过程中极易吸水，对设备和操作要求很高。我们尝试采用氢氧化钾作为碱，在甲苯回流条件下，顺利进行了苄基化。在2，3，4-三-氧-苄基-5-烯丙基戊醛甲基肟（4）的合成过程中，文献多采用氢化钠/DMF体系。我们采用50％氢氧化钠水溶液加相转移催化剂代替，使反应更为温和，适合工业化。

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Improved synthesis of 5-allyloxy-2，3，4-tris（benzyloxy）pentan-1-ol

XI Zun-bo1，2，LI Xin1，MA Shu-tao1
（1.Department of Medicinal Chemistry，School of Pharmaceutical Sciences，Shandong University，Jinan 250012，China；2.Jinan Shengquan Co.，Ltd.，Jinan 250200，China）

Objective To synthesize 5-allyloxy-2，3，4-tris（benzyloxy）pentan-1-ol.Methods With D-ribose as the starting material，5-allyloxy-2，3，4-tris（benzyloxy）pentan-1-ol was obtained by glycosidation，benzylation，hydrolyzation，oxime protection，allylation，deoximation and reduction.Results and Conclusion The overall yield of this method was 55％，and the structure of product was characterized by 1H-NMR.The synthetic route was short and environmentally friendly，suitable for the industrial production.

5-Allyloxy-2，3，4-tris（benzyloxy）pentan-1-ol；Synthesis；Antibody；Ribose-ribitol

TQ460.6

A

2095-5375（2015）12-0741-003

郗遵波，男，工程师，研究方向：糖类及核甘类原料药和中间体的合成工艺开发，E-mail：xzbghy@126.com