周小勇 杨雪源 孙云芸 李新宇

·论著·

双环醇和甘草酸二铵治疗严重银屑病患者药物性肝损伤的随机对照研究

周小勇 杨雪源 孙云芸 李新宇

目的 研究双环醇片对严重银屑病药物性肝损伤的保护作用。方法 将106例符合纳入标准的肝损伤银屑病患者随机分为双环醇组与甘草酸二铵组，分别给予口服双环醇片（25 mg，每日3次）和甘草酸二铵胶囊（150 mg，每日3次）治疗，疗程均为8周。比较2组治疗前后肝功能血清生化指标及综合疗效的组内和组间差异，观察记录用药后的不良反应。结果 双环醇组（52例）与甘草酸二铵组（51例）肝功能指标均得到了明显改善（P＜0.01），且双环醇组疗效优于甘草酸二铵组（P＜0.01），双环醇组与甘草酸二铵组的显效率分别为71.15%和47.06%（P＜0.05），有效率分别为84.62%和66.67%（P＜0.05）。2组均未发生与研究药物有关的不良反应。结论 双环醇能有效缓解银屑病药物所致的肝损伤，且安全性好。

银屑病；药物性肝损伤；治疗，临床研究性；双环醇；甘草酸二铵

目前治疗严重银屑病的系统用药主要有：甲氨蝶呤、维A酸类药、环孢素、雷公藤等［1］，这些药物长期应用有明显的肝毒性［2-3］。许多患者的肝损伤需要治疗，以完成银屑病规范、合理的治疗方案。药理研究证实，双环醇对不同原因所致肝损伤具有抗炎保肝作用，Ⅳ期临床试验结果显示，双环醇片服用方便，安全性良好，有改善肝功能作用［4］。本研究采用随机对照的方法，探讨双环醇片对严重银屑病治疗期间出现的药物性肝损伤的作用。

资料与方法

本研究在中国医学科学院皮肤病医院和武汉市第一医院进行，为随机、平行对照的临床研究。经SPSS17.0统计软件生成随机表，按照完全随机化原则，106例符合纳入标准的肝损伤患者按1∶1比例随机进入双环醇组或甘草酸二铵组。

一、资料

1.入选标准：①根据病情，经甲氨蝶呤、阿维A和雷公藤等药物作为一线系统治疗而出现肝损者；符合文献［5］的临床表现，中重度银屑病主要为体表面积＞10%的寻常性银屑病或银屑病面积和严重指数（PASI）评分＞10分的寻常性、关节病性、脓疱性和红皮病性银屑病；②药物性肝损伤的评判标准：根据急性药物性肝损伤因果关系评价标准表（RUCAM 简化评分系统），计分 ＞ 6 分［6］；③血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）和碱性磷酸酶（ALP）4项中至少1项异常，ALT和（或）AST水平在正常值上限1.5～5倍，TBIL在正常值上限2倍以内，ALP水平在正常值上限2倍以内；④无饮酒习惯和特殊用药史；⑤年龄18～65岁；男性或女性患者。

2.排除标准：①病毒性肝炎引起的肝功能异常；②肝功能失代偿；③合并恶性肿瘤及其他严重全身性疾病或感染性疾病；④心功能不全或其他原因所致肝功能损害；⑤严重过敏史；⑥患者同期参加其他临床研究；⑦妊娠期、哺乳期妇女；⑧依从性差；⑨不能完成随访，无法判断疗效者；⑩观察医师认为有不适合入选的情况。

二、方法

1.分组：所有患者按随机化原则分为2组，双环醇组：在系统治疗银屑病期间，出现药物性肝损害后连续口服双环醇片（北京协和药厂，批号110510）25 mg每日3次；甘草酸二铵组：在系统治疗银屑病期间，出现药物性肝损伤后连续口服甘草酸二铵胶囊（江苏正大天晴药业股份有限公司，批号120702102）150mg每日3次。两组用药疗程均为8周。

2.观察指标：①症状、体征：腹胀、食欲不振、困倦乏力、恶心、呕吐等；②肝功能指标：ALT、AST、TBIL、ALP等；③肾功能：血肌酐、尿素氮；④血、尿常规；⑤观察记录用药后的不良反应。

3.疗效判定标准：①对治疗前只有1项肝功能指标（如 ALT、AST、TBIL、ALP中任一项）异常者，按下列标准评估疗效：治疗后肝功能指标恢复正常为显效；较基线期下降≥50%、但未恢复正常为有效；无明显变化或改善未达到有效标准者为无效；②对治疗前有2种或2种以上肝功能指标异常者，按下列标准评估疗效：显效为治疗前异常的肝功能指标全部恢复正常；有效为异常的肝功能指标虽未全部恢复正常，但至少有2个指标较基线期下降≥50%；无效为肝功能指标无明显变化或未达到上述有效标准。总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

4.统计学处理：采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料以±s表示，基线期组间比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验。肝功能生化指标组间资料的比较采用重复测量方差分析，每个分组内不同时间点均值的两两比较采用重复测量数据多重比较配对的t检验，同一时间不同组别的两两比较用单因素方差分析。综合疗效的比较采用χ2检验。统计检验均为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

研究中有3例患者失访。103例患者按方案完成研究，其中双环醇组52例，男31例，女21例，年龄19～66岁，中位年龄43岁，病程12～55个月，中位病程31个月；甘草酸二铵组51例，男32例，女19例，年龄19～65岁，中位年龄41岁，病程13～56个月，中位病程32个月。两组患者在病程、年龄、性别构成比等方面差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

二、肝功能改变

治疗8周后，两组患者的ALT、AST、TBIL和ALP水平均显著下降，同组不同时间比较，差异有统计学意义（P＜0.01）；两组ALT、AST分组因素与时间因素存在交互作用（P＜0.01），双环醇组ALT和AST改善程度更为明显，优于甘草酸二铵组（P＜0.01）；两组TBIL、ALP分组因素与时间因素不存在交互作用（P＞0.05），且两组间TBIL和ALP的改善程度差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

三、综合疗效比较

治疗8周后，双环醇组和甘草酸二铵组显效率分别为71.15%和47.06%，双环醇组优于甘草酸二铵组，差异有统计学意义（χ2=6.19，P=0.01）；有效率双环醇组（84.62%）优于甘草酸二铵组（66.67%），差异有统计学意义（χ2=4.51，P=0.03）。见表 2。

四、不良反应

所有入组患者在治疗过程中均未发生与研究药物有关的不良反应。治疗前后血尿常规、肾功能均无改变。

讨 论

甲氨蝶呤在肝脏代谢，能够影响甲硫氨酸的生物合成和甲基化过程，大剂量使用可能导致ALT和ALP升高，主要病理表现为肝细胞脂肪变性、局灶性坏死、汇管区坏死、细胞溶解、肝巨噬细胞增生肥大等，部分患者出现早期肝纤维化表现［2］。肝脏是雷公藤的主要代谢器官，雷公藤的肝毒性机制包括激活Kupffer细胞、释放肿瘤坏死因子等炎性介质，导致急性肝损伤，也可激活脂质过氧化反应，超氧化物歧化酶活性降低，导致肝细胞坏死，临床表现为ALT升高和肝肿大［2］。

表1 药物性肝损伤患者双环醇组和甘草酸二铵组治疗前后肝功能变化（ ± s）

表1 药物性肝损伤患者双环醇组和甘草酸二铵组治疗前后肝功能变化（ ± s）

注：a：与基线期比较，P ＜ 0.01；b：与甘草酸二铵组比较，P ＜ 0.01

组别 例数 基线期 治疗4周 治疗8周丙氨酸氨基转移酶（U/L）双环醇组 52 141.08±42.63 64.23±28.40ab 36.19±14.80ab甘草酸二铵组 51 137.59±40.11 89.18±31.16a 54.49±20.82a天冬氨酸氨基转移酶（U/L）双环醇组 52 129.60±59.13 70.31±34.81ab 35.15±13.31ab甘草酸二铵组 51 125.76±63.21 91.73±46.47a 55.29±27.24a总胆红素（U/L）双环醇组 52 18.38±8.09 15.46±6.75a 12.69±5.58a甘草酸二铵组 51 19.75±7.92 15.41±7.45a 13.78±6.51a碱性磷酸酶（U/L）双环醇组 52 104.09±37.22 75.73±27.08a 68.85±24.61a甘草酸二铵组 51 109.81±39.75 79.46±28.41a 72.66±26.30a

表2 药物性肝损伤患者双环醇组和甘草酸二铵组疗效比较［例（%）］

双环醇可抑制由炎症刺激诱导的炎症调控因子，包括核转录因子κB、肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素18、转化生长因子和诱导型一氧化氮合酶等的表达和活性，并抑制氧自由基和一氧化氮的生成，以减轻炎症损伤和氧化损伤，抑制肝细胞异常凋亡［4，7-8］，从而稳定肝细胞膜，改善线粒体功能以及保护肝细胞核DNA的结构和功能［4］，达到抗炎保肝的作用。临床研究证实，双环醇能有效防治肾移植术后应用免疫抑制剂［9］和抗风湿病药物［10］等导致的肝损伤。Xie等［11］研究证实，在不影响抗病毒药疗效的情况下，双环醇能同时改善慢性乙型肝炎患者的肝组织炎症坏死。Han等［12］研究显示，双环醇治疗非酒精性脂肪肝，可明显改善患者生化指标、肝组织学炎症以及NAFLD病变活动度积分。

本研究结果显示，双环醇在肝功能的改善及综合疗效评估方面均优于甘草酸二铵。两组均未见与研究药物相关的中重度不良反应。综上所述，对于治疗严重银屑病药物导致的药物性肝损伤，双环醇能够取得较好疗效，且安全性好。由于本研究纳入病例数及观察指标有限，观察时间较短，因此，需开展大样本、随机对照的临床研究，尤其是有肝组织学定性和定量分析的对照研究，以进一步评估双环醇治疗药物性肝损伤的价值。

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Bicyclol versus diammonium glycyrrhizinate for the treatment of drug-induced hepatic injury in patients with severe psoriasis:a randomized controlled trial

Zhou Xiaoyong*,Yang Xueyuan,Sun Yunyun,Li Xinyu.*Wuhan No.1 Hospital,Wuhan 430022,China

Yang Xueyuan,Email:yangxueyuan@medmail.com.cn

ObjectiveTo investigate the protective effect of bicyclol tablets on drug-induced hepatic injury in patients with severe psoriasis.MethodsOne hundred and six patients with severe psoriasis and drug-induced hepatic injury were enrolled in this study,and randomly divided into 2 groups:bicyclol group （53 cases）treated with oral bicyclol tablets （25 mg thrice a day） for 8 weeks,diammonium glycyrrhizinate group （53 cases）treated with diammonium glycyrrhizinate capsules（150 mg thrice a day）for 8 weeks.Serum biochemical indices of hepatic function were measured before and after treatment,therapeutic efficacy was evaluated,and adverse reactions were observed and recorded after treatment.Intergroup and intragroup differences in these parameters were assessed.ResultsDuring the treatment,3 patients were lost to follow up.After treatment,serum biochemical indices of hepatic function markedly improved in both the bicyclol group（52 cases）and diammonium glycyrrhizinate group（51 cases）（bothP ＜ 0.01）,and the bicyclol group showed a better treatment response than the diammonium glycyrrhizinate group （P＜0.01）.The marked response rate was 71.15%and 47.06% （P＜0.05）,and the response rate was 84.62%and 66.67% （P＜0.05）,respectively,in the bicyclol group and diammonium glycyrrhizinate group.No adverse reactions related to tested drugs were observed in either of the two groups.ConclusionBicyclol can attenuate antipsoriatic drug-induced hepatic injury with good safety.

Psoriasis;Drug-induced liver injury;Therapies,investigational;Bicyclol;Diammonium glycyrrhizinate

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.04.007

430022武汉市第一医院（周小勇）；中国医学科学院北京协和医学院皮肤病医院（杨雪源、孙云芸、李新宇）

杨雪源，Email：yangxueyuan@medmail.com.cn

2014-07-02）

（本文编辑：吴晓初）