杨联敏，班必利，吕保樱

（1.广西科技大学医学院，广西 柳州 5 45005；2. 广西科技大学第二附属医院，广西 柳州 545006）

研究与开发

盐酸地尔硫卓缓释片的制备研究

杨联敏1，班必利2，吕保樱1

（1.广西科技大学医学院，广西 柳州 5 45005；2. 广西科技大学第二附属医院，广西 柳州 545006）

以丙烯酸乙酯为原料，乳液聚合法合成聚丙烯酸乙酯。应用自制的聚丙烯酸乙酯、海藻酸钙与羧甲基纤维素钠为凝胶骨架材料，乳糖为填充剂，与药物盐酸地尔硫卓一起直接压成片剂制备盐酸地尔硫卓缓释片。以正交实验设计法探索缓释片制备的最佳工艺条件，并对自制的新型盐酸地尔硫卓缓释片的释放度进行考察，为盐酸地尔硫卓缓释片新剂型的开发及应 用提供一种新途径。

聚丙烯酸乙酯；盐 酸地尔硫卓；缓释；骨架材料

盐酸地尔硫卓为苯噻氮卓类钙拮抗剂，能扩张冠状动脉，防止和缓解冠状动脉痉挛，增加冠状动脉血流，改善心内膜下心肌灌注，通过直接抑制钙内流，减弱房室结传导和延长房室有效不应期，能降低血压和心率，控制室上性心律失常，减少心肌耗氧量，减少氧自由基生成及降低血小板聚集功能。用于治疗心绞痛和高血压等心血管疾病［1］。但其半衰期较短，制成缓释制剂则可减少服药次数和血药浓度波动，提高生物利用度，降低不良反应［2］。

目前国内外已有盐酸地尔硫卓缓控释制剂上市，其中大多数为微丸组合填充的胶囊。关于盐酸地尔硫卓中长效缓释单层骨架片已有进一步研究报道，但药物中前期释放偏快仍是存在的主要问题，缓释制剂的发展还有赖于新型辅料的研究开发。

目前，通过悬浮聚合法制备的丙烯酸树脂已被广泛用于控释、缓释制剂的开发研究中，因此我们探讨采用乳液聚合法制备聚丙烯酸乙酯，然后以聚丙烯酸乙酯、海藻酸钙与羧甲基纤维素钠混合辅料作为凝胶骨架材料，乳糖为填充剂，与原料药物一起直接压成片剂制备盐酸地尔硫卓缓释片，方法简单易操作。此法尚未见文献报道。

1　仪器与材料

TDP单冲式压片机，DKZ-2电热恒温振荡水槽，ZRS-8G型智能溶出仪，紫外可见分光光度计。

丙烯酸乙酯，盐酸地尔硫卓片，海藻酸钙，羧甲基纤维素钠，乳糖。

2　方法与结果

首先以丙烯酸乙酯为原料，过硫酸钾为引发剂，乳液聚合法合成聚丙烯酸乙酯［3］。应用自制聚丙烯酸乙酯、海藻酸钙与羧甲基纤维素钠为凝胶骨架材料，乳糖为填充剂，与60mg药物盐酸地尔硫卓一起直接压成片剂制备盐酸地尔硫卓缓释片［4］，以正交实验设计法探求缓释片制备的最佳工艺条件。

表1　正交实验因素水平设计

根据表1做9个正交实验，得到9个不同工艺条件下的盐酸地尔硫卓缓释片，然后按照《中华人民共和国药典》（2010年版）中的相关方法使用紫外-可见光度法在240nm的波长下分别测定9个缓释片的吸光度，以此得出释放度和累积释放百分率［5］。实验结果及分析见表2及表3。

对表3中极差R进行数值分析可知，各因素对产品的释放度影响大小次序为A＞C＞B＞D，即聚丙烯酸乙酯的用量是决定缓释片累积释放百分率大小的主要因素，其次为羧甲基纤维素钠和海藻酸钙用量。

表2　正交实验设计及释放度分析

表3　正交实验结果分析表

根据《中华人民共和国药典》（2010版）二部附录中有关缓释制剂指导原则中，体外药物释放度试验要求，第一取样时间点为开始后2h，药物释放量介于20%～30%，药物平稳释放，中间取样时间点6h释放量约为50%～60%，最后取样时间点累积释放百分率应达到90%以上，药物释放完全。综合以上因素进行直观分析，得出较优处方为A2B2C3D1。

以A2B2C3D1较优方案组合制备盐酸地尔硫卓缓释片，将自制缓释片与主药含量相同的原料药盐酸地尔硫卓普通片在相同条件下进行体外药物释放度测定，根据测定结果作累积释放百分率-时间曲线图，结果如图1所示。由图1可见，与普通片相比，体外药物实验中自制缓释片药物释放更平缓，药物前期和中期释放量更合理［6］。

图1　累积释放百分率-时间曲线

3　讨论

盐酸地尔硫卓作为高血压等心血管疾病的临床用药，普通制剂的半衰期较短，自制缓释片的体外药物释放度测定结果较好，由此可预测其半衰期也相应增长［7］。

海藻酸钙能形成抑制水分流动性的三维网状结构，可作为辅料用于制备药物缓释制剂。羧甲基纤维素钠是一种纤维素衍生物，分子结构中含大量羧基，是带负电的聚电解质，因其具有良好的水溶性、生物相容性和生物可降解性而作为药用辅料应用于片剂的粘结剂。

以聚丙烯酸乙酯为主要骨架材料，制得的缓释片在水里缓慢形成水凝胶骨架，加入亲水性的羧甲基纤维素钠，既可以使形成的凝胶骨架在水中保持一定时间，又能进一步控制从骨架中的释放速率，加入乳糖和海藻酸钙不仅可作为填充剂，同时也能够调节药物的释放速率。以上述辅料与原料药物直接压片制备盐酸地尔硫卓缓释片，方法简单易操作，体外药物释放度试验结果符合药典要求。但对自制缓释片的体内药效学和药动学试验有待进一步研究探讨。

［1］ 郑会贤，陈鸣，吴福荣.盐酸地尔硫卓缓释片产业化研究［J］.上海医药，2002，23（9）：417-419.

［2］ 黄胜炎.心血管药物新制剂［J］.上海医药，2005，26（9）：399-402.［3］ 向军涛，蒋琳兰.药用辅料聚甲基丙烯酸甲酯的制备［J］.广东药学院学报，2006，22（6）：619-620.

［4］ 纪立伟，范田园，陈桂兰，等.盐酸地尔硫革延迟释放片的制备［J］.中国医药工业杂志，2005，36（3）：155.

［5］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部［M］.北京：中国医药科技出版社，2010.

［6］ 刘艳，黄卓明，杨亚军，等.盐酸地尔硫卓缓释片的制备及释药因素考察［J］.沈阳药科大学学报，2007，24（8）：457-460.

［7］ 何仲贵，唐星，刘峰，等.盐酸地尔硫卓缓释片的制备及体外释放度［J］.沈阳药科大学学报，2000，17（5）：313-315.

Preparation of Diltiazem Hydrochloride Sustained-release Tablets

YANG Lian-min1， BAN Bi-li2， LYU Bao-ying1
（1.School of Medicine， Guangxi University of Science and Technology， Liuzhou 545005， China； 2.The Second Affi liated Hospital of Guangxi University of Science and Technology， Liuzhou 545006， China）

Applied ethyl acrylate as raw material， emulsion polymerization method was used to synthesize polyacrylic acid ethyl ester. Self-made polyacrylic acid ethyl ester， calcium alginate and carboxymethyl cellulose sodium was used as gel framework material and lactose as the fi ller， diltiazem hydrochloride sustained release tablets was directly prepared. By orthogonal experimental design method， the optimum preparation conditions were explored， the drug release rate of the self-made diltiazem hydrochloride sustained release tablets was investigated.

acrylic acid ethyl ester； diltiazem hydrochloride； sustained-release； framework material

R 944.9

A

1671-9905（2015）11-0001-02

广西壮族自治区教育厅科研立项项目资助（201012MS226）

杨联敏（1977-），女，硕士，研究方向：应用有机化学

2015-09-16