毛根珍　胡妍芳

骨转换标志物在慢性肾脏病患者骨营养不良中的临床意义

毛根珍胡妍芳

目的 观察骨转换标志物对慢性肾脏病患者并发骨营养不良的早期诊断价值。方法 分别检测78例慢性肾脏病患者和46例健康成人血清中骨转换标志物总Ⅰ型前胶原氨基端延长肽（TPINP）、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列（β-CTx）、完整甲状旁腺素（iPTH）及血清1，25-二羟维生素D3［1，25-（OH）2D3］水平，并比较其差异性。结果 慢性肾脏病并发骨营养不良患者血清TPINP、β-CTx及iPTH水平均显著高于正常对照组（P均＜0.01），而血清1，25-（OH）2D3水平则显著低于对照组（P＜0.01）。结论 对慢性肾脏病患者定期进行骨转换标志物监测，有助于肾性骨营养不良的早期诊断。

骨转换标志物 慢性肾脏病 肾性骨营养不良

临床研究表明，慢性肾脏病（Chronic Kidney Diseases，CKD）患者普遍会并发不同程度的矿物质和骨骼代谢异常，并且该代谢异常已成为影响患者生活、生存质量的重要因素之一［1］。如何通过非侵入性的检测指标对CKD患者骨营养不良进行既方便又快捷的早期诊断，对提高患者生活质量和生存率具有重要意义。作者拟通过骨转换标志物的检测，探讨其在肾性骨营养不良诊断中的价值，现报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料 收集2013年5月至2014年2月在本院肾内科病房住院的CKD患者78例，男35例，女43例，平均年龄（52.97±13.58）岁。其中原发病为慢性小球肾炎25例，慢性肾盂肾炎19例，肾病综合征9例，糖尿病肾病16例，狼疮肾炎3例，多囊肾6例。另收集同一时期在本院体检中心进行体检的61例健康人员为对照组［1］，其中男29例，女32例，平均年龄（49.36±11.82）岁。两组性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），且两组中的女性均挑选绝经前女性作为观察对象，以此排除绝经后女性TPINP和β-CTx生理性增高的可能性。其他排除标准：骨肿瘤者，晚期良、恶性肿瘤者，严重血液系统疾病者（如白血病、淋巴瘤等），严重肝胆疾病者等。

1.2诊断标准 慢性肾脏病及其并发骨营养不良的诊断严格按照中华医学会肾脏病学分会2009年颁发的《临床诊疗指南·肾脏病学分册》执行。

1.3方法 采集受试对象空腹静脉血3ml于含分离胶的真空干燥采血管中，室温静置30min，以3000r/min，离心5min，取血清进行检测。其中TPINP、β-CTx和1，25-（OH）2D3采用德国罗氏公司Cobase 411电化学发光分析仪及其配套试剂进行检测。iPTH采用Beckman Coulter公司Unix cell DXI800化学发光分析仪及其配套试剂进行检测。

1.4统计学方法 采用SPSS16.0统计软件。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

与正常对照组比较，CKD组的TPINP、β-CTx及iPTH均高于正常对照组，其差异有统计学意义（t=7.749、3.186、11.636，P均＜0.01）；血清1，25-（OH）2D3水平低于正常对照组，其差异亦有统计学意义（t=10.489，P＜0.01），见表1。

表1　正常对照组与CKD组骨代谢指标比较（x±s）

3　讨论

CKD是绝大多数的肾脏疾病（如肾小球肾炎、肾盂肾炎、狼疮肾炎、肾病综合征、糖尿病肾病、高血压肾病、多囊肾肾病等）的临床统称。虽然本病是一个缓慢发展相对良性的疾病，但若未能及时有效诊治均可导致病情恶化，随着病程迁延发展成为慢性肾功能不全、肾衰竭，最终形成尿毒症。CKD易伴有肾性骨营养不良，其发病机制尚不清楚［2］。在临床上常见的症状主要有低钙血症、高磷血症、1，25-（OH）2D3水平降低，甲状旁腺激素升高以及继发性的甲状旁腺功能亢进。若疾病进一步发展，常可造成血管和软组织钙化，以及其他多系统的病变，因此成为影响CKD患者生活质量和生存水平的重要因素［3，4］。因此，如何尽可能早期对肾性骨营养不良给予明确诊断，对骨损害的早期预防和治疗具有重要意义。目前，判断骨营养不良的“金标准”仍然是骨活检，但是骨活检检查一次仅能对一个部位的骨变化进行观察，不仅容易漏检，对于骨营养不良的整体变化亦难以进行系统观察和连续性监控，同时骨活检亦是一种侵入性操作，对患者具有一定的组织损伤，在临床诊疗过程中常不便于常规开展［5］。因此，如何通过非侵入性的检测指标对CKD患者骨营养不良进行既方便又快捷的连续监测对CKD患者早期诊断和防治骨损伤具有重要意义。

随着研究的深入，骨转化生物标志物TPINP和β-CTx逐渐进入人们的视野。本文结果显示在CKD患者中TPINP和β-CTx浓度明显升高，说明CKD患者溶骨和破骨活动增强，骨营养存在不良现象。文献说明，骨基质的有形成分中，Ⅰ型胶原的含量＞90%。纤维母细胞和成骨细胞先合成Ⅰ型胶原前肽，后者继续形成Ⅰ型胶原。Ⅰ型胶原前肽氨基末端延长肽链即为PINP。该肽链在前胶原转化为胶原的过程中会被蛋白酶特异性地切割，当成熟的胶原形成后会沉积于骨基质中。PINP反映的是Ⅰ型胶原的沉积情况，因而作为一项骨形成的标志物［6］。Ⅰ型胶原是骨组织细胞外基质的主要组成成分，其羧基端降解产物β-CTx为8个氨基酸的小分子多肽。作为重要的骨转移或骨吸收的指标，血清β-CTx在一系列的骨代谢疾病或骨转移疾病的诊断和疗效评价中具有重要的地位［7］。

甲状旁腺激素（PTH）是有甲状旁腺的主细胞合成的含115个氨基酸最后裂解成84个氨基酸的直肽链类激素，是调节体内钙、磷代谢的主要激素。与骨代谢相关的PTH研究主要采用的是完整型PTH（iPTH）。研究显示，血清iPTH浓度升高是肾功能衰竭时骨吸收增强以及矿化缺陷的常见原因［8］。本资料数据观察发现CKD患者的血清iPTH浓度明显高于健康对照人群。CKD患者1，25-（OH）2D3较健康人群明显降低，这可能是因为随着病情的进展，肾功能的损害使1α-羟化酶缺乏，继而引起1，25-（OH）2D3水平降低的缘故。首先，随着CKD患者1，25-（OH）2D3水平的降低，靶器官对其的效应性产生抵抗，又可以使肠道对钙的吸收减少，所以CKD患者肾性骨营养不良发生时，临床上常可表现为血清Ca2+水平降低。而Ca2+水平降低又刺激iPTH分泌增加，从而激活破骨细胞动员骨钙，促使骨转换明显加快，又表现为骨转换标志物TPINP和β-CTx血清水平显著升高。其次，CKD患者随着肾功能的损害，由肾排磷能力降低引起的磷酸盐潴留和血磷升高可进一步抑制1，25-（OH）2D3的合成，从而减少肠道钙吸收和骨钙转运，亦可导致血清Ca2+浓度降低，进一步刺激甲状旁腺主细胞分泌iPTH，造成机体钙磷代谢紊乱。

总之，对CKD患者，尤其是伴肾性骨代谢异常的患者定期进行血清骨转化标志物TPINP和β-CTx水平的监测，以及血清1，25-（OH）2D3浓度的监测，对于CKD患者骨营养不良的早期发现和调整用药，以及全面评价临床表现和治疗效果具有重要意义。本文初步探讨了骨转换生物学指标在CKD患者肾性骨营养不良中的应用价值，与万仁明等［8］的前期研究结果符合，未来，仍期待进一步的临床验证和其他前瞻性研究来充分证实。

1 Ho LT，Sprague SM.Women and CKD-mineral and bone disorder.Adv Chronic Kidney Dis，2013，20（5）：423～426.

2 Christov M，Pereira R，Wesseling-Perry K.Bone biopsy in renal osteodystrophy： continued insights into a complex disease.Curr Opin Nephrol Hypertens， 2013，22（2）：210～215.

3 London GM，Marchais SJ，Guerin AP，et al.Arteriosclerosis，vascular calcifications and cardiovascular disease in uremia.Curr Opin Nephrol Hypertens，2005，14（6）：525～531.

4 Fang Y， Ginsberg C， Sugatani T，et al.Early chronic kidney diseasemineral bone disorder stimulates vascular calcification.Kidney Int，2014，85（1）：142～150.

5 Moorthi RN， Moe SM.Recent advances in the noninvasive diagnosis of renal osteodystrophy.Kidney Int，2013，84（5）：886～894.

6 Orum O，Hansen M，Jensen CH，et al. Procollagen type Ⅰ collagen metabolism：ELISA development，reference interval，and hypovitaminosis D induced hyperparathyroidism. Bone，1996，19（2）：157～163.

7 Herrmann M，Seibel M. The amino and carboxyterminal crosslinked telopeptides of collagen typeⅠ，NTX-Ⅰand CTX-Ⅰ：a comparative review.Clinical Chimica Acta，2008，393（2）：57～75.

8 万仁明，薄静莉，栾玉芬，等.骨转换生化标志物在慢性肾脏病患者中的临床应用价值.放射免疫学杂志，2012，25（2）：184～185.

Objective To investigate the value of application of biochemical marker of bone turnover in the early diagnosis of renal osteodystrophy in patients with chronic kidney disease. Methods A total cases of 78 patients with chronic kidney disease and 46 healthy peoples were included in this study.The serum levels of total procollagen typeⅠamino-terminal propeptide（TPINP），β-isomerized carboxyterminal propeptide（β-CTx），intact parathyroid hormone（iPTH），and serum 1，25-dihydroxyvitamin D3［1，25-（OH）2D3］ were measured，then the difference among them was be compared. Results The serum levels of TPINP，β-CTx and iPTH in the patients with CKD group was signifi cantly higher then the healthy subjects（均P＜0.01），the serum 1，25-（OH）2D3 level in the CKD group was signifi cantly decreased compared with that in the control（P＜0.01）.Conclusion The application of periodic monitor the bone turnover markers were useful for the early diagnosis of renal osteodystrophy in patients with chronic kidney disease.

Bone turnover markers Chronic kidney disease Renal osteodystrophy

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