何青　杨巧玉　聂汉祥

[摘要] 目的 系统评价沙美特罗替卡松与噻托溴铵联合吸入治疗稳定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者的效果。 方法 计算机检索Cochrane图书馆、Pubmed、CNKI、万方数据库，检索时限为建库至2014年11月。根据纳入/排除标准选择研究对象为稳定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者，以沙美特罗替卡松联合噻托溴铵吸入治疗为观察组，单用沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗为对照组，比较两组治疗效果。由2名研究者对文献质量进行评价和资料提取，采用RevMan 5.1进行Meta分析。 结果 共纳入12个RCT的稳定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者878例，其中观察组447例，对照组431例。Meta分析结果显示：观察组患者第1秒用力呼气量（FEV1）/用力肺活量（FVC）（WMD = 8.86，95%CI：6.64～11.08，P < 0.000 01）、FEV1占预计值的百分比（WMD = 7.77，95%CI：5.31～10.24，P < 0.000 01）、动脉血氧分压（PaO2）（WMD = 9.97，95%CI：7.08～12.86，P < 0.000 01）和二氧化碳分压（PaCO2）（WMD = 7.69，95%CI：5.67～9.71，P < 0.000 01）改变较对照组显著，差异均有统计学意义。对临床症状等进行描述性分析，结果显示观察组能明显改善患者的症状与体征，提高患者生活质量。 结论 沙美特罗替卡松与噻托溴铵联合吸入治疗稳定期中重度慢性阻塞性肺疾病可以更显著地改善患者临床症状、肺功能及动脉血气。但鉴于原始研究的质量均不高，且样本量少，故需要更多方法科学规范的高质量、大样本的RCT进一步论证。

[关键词] 沙美特罗替卡松；噻托溴铵；慢性阻塞性肺疾病；系统评价；Meta 分析

[中图分类号] R563.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）08（c）-0139-07

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy of Salmeterol/Fluticasone Propionate combined with Tiotropium Bromide in the treatment of patients with stable moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods The Cochrane Library， Pubmed， CNKI and Wanfang Data were searched in English and Chinese from the date of establishment of databases to November 2014. Randomized controlled trials （RCTs） were chosen according to criteria， in which Salmeterol/Fluticasone Propionate plus Tiotropium Bromide was taken as observation group， while single Salmeterol/Fluticasone Propionate therapy was taken as control group. The effect of the two groups was evaluated， the data was extracted by two independent researchers. Meta-analysis was performed with RevMan 5.1 software. Results 12 RCTs of 878 patients with stable moderate to severe COPD were included， Meta-analysis showed that， compared with control group， the observation group could statistically improve the FEV1/FVC （WMD = 8.86， 95%CI： 6.64-11.08， P < 0.000 01）， FEV1% predicted （WMD = 7.77， 95%CI： 5.31-10.24， P < 0.000 01）， PaO2 （WMD = 9.97， 95%CI： 7.08-12.86， P < 0.000 01） and PaCO2 （WMD = 7.69， 95%CI： 5.67-9.71， P < 0.000 01）. Descriptive analysis for secondary indexes showed that combined therapy could statistically relieve patients' clinical symptoms than control group， and improve patients' quality of life. Conclusion This meta-analysis suggests that the combined therapy of Salmeterol/Fluticasone Propionate and Tiotropium Bromide can obviously improve clinical symptoms， lung function and arterial blood gases of patients with stable moderate and severe COPD. However， due to the poor quality of the original studies and the small sample size of included studies， more high-quality， large-sample studies are required.

[Key words] Salmeterol/Fluticasone Propionate； Tiotropium Bromide； Chronic obstructive pulmonary disease； Systematic review； Meta analysis

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一组以气流受限为特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆且呈进行性发展，是可以预防和治疗的疾病[1]。COPD患病率和病死率高，且发病率逐年增加，严重危害人类健康和生命质量。因此更有效地延缓病情的发展，提高生命质量，降低病死率十分重要。COPD诊疗指南推荐稳定期中重度患者长期吸入糖皮质激素联合长效β2受体激动剂治疗。沙美特罗替卡松粉吸入剂（商品名：舒利迭）为沙美特罗和丙酸氟替卡松的复合剂，具有抗炎、平喘的协同作用，能缓解和控制COPD患者症状，改善肺功能，减少急性加重频率，临床上已广泛应用[2]。噻托溴铵是一种抗胆碱能受体拮抗剂，通过降低胆碱能神经张力使狭窄的气道得到舒张，发挥长效扩张支气管的作用，改善肺通气功能，已成为临床治疗COPD的一线用药[3]。COPD全球倡议（GOLD）认为不同作用机制和不同作用时间的支气管扩张剂联合应用可增强舒张支气管的功效，进一步改善患者肺功能和健康状况。近年来，关于研究沙美特罗替卡松联合噻托溴铵吸入治疗稳定期中重度COPD患者疗效的随机对照试验较多，但尚缺乏此方面的系统评价。本研究应用循证医学的方法，对现有的关于沙美特罗替卡松与噻托溴铵联合吸入治疗稳定期中重度COPD患者效果的临床研究进行收集、统计和分析，为临床选择联合治疗方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

本研究系统评价检索了中文/英文公开发表的随机对照试验（RCT）。计算机检索The Cochrane Library、Pubmed、中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang Data），检索式为“chronic obstructive pulmonary disease、salmeterol/fluticasone、seretide、tiotropium bromide、spiriva”和“慢性阻塞性肺疾病、沙美特罗替卡松、舒利迭、噻托溴铵、思力华”。检索起止时间为建库至2014年11月，同时手检纳入文献的参考文献。检索语种限中英文。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 研究对象 纳入标准：①纳入的所有研究均符合中华医学会呼吸病学分会制订的COPD诊治指南[1]。②符合中重度COPD严重程度分级标准中的中重度患者：第1秒用力呼气量（FEV1）/用力肺活量（FVC）<70%，中度COPD：50%

1.2.2 干预措施 观察组联合使用沙美特罗替卡松噻托溴铵吸入治疗，对照组仅使用沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗。

1.2.3 结局指标 主要指标：肺功能包括FEV1/FVC、FEV1占预计值的百分比，血气分析指标包括动脉血氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）。次要结局指标为6 min步行距离、呼吸困难评分、生活质量评分、不良反应等。

1.3 统计学方法

Meta分析采用RevMan 5.1软件进行。通过χ2检验和I2检验确定研究间是否存在异质性，若P > 0.1，I2 ≤ 50%则认为研究间存在异质性的可能性小，使用固定效应模型；若P < 0.1，I2 > 50%，说明研究间具有异质性，临床上判断各组间具有一致性需要进行合并时，可采用随机效应模型。如P < 0.1且无法判断异质性的来源，则不进行Meta分析，采用描述性分析。若纳入的研究数量≥5则采用漏斗图进行发表偏倚的分析。所有分析均计算95%可信区间（CI）。

2 结果

2.1 文献筛选及基线资料

检索相关医学文献库，初检出相关文献89篇，其中英文6篇，中文83篇。经阅读文题和摘要后剔除明显不符合纳入标准的52篇。然后查找并仔细阅读全文和质量评价后，进一步剔除不符合纳入标准的文献以及质量差的文献共25篇，最终纳入12篇文献，均为中文文献。纳入的12项RCT研究共包括COPD患者878例，使用沙美特罗替卡松联合噻托溴铵吸入治疗的观察组447例，采用沙美特罗替卡松干粉剂治疗的对照组431例。病情程度为稳定期中重度，观察时间为12周，临床疗效指标包括肺功能（FEV1/FVC、FEV1占预计值的百分比）、血气分析（PaO2、PaCO2）、临床症状体征、不良反应等。文献筛选流程见图1。一般情况及基线特征见表1。

2.2 纳入研究的偏倚风险评价

根据Cochrane系统评价员手册推荐的偏倚风险评估方法，纳入的12项RCT中，2项RCT[8-9]充分随机，余12项RCT随机方法描述不清楚；2项实施双盲法[12-13]，余12项RCT未报道盲法及分配方案隐藏情况。经鉴定，1例[9]存在报告偏倚，余研究均完整报道了研究结果，所有研究无选择性报道结果，其他偏倚情况不清楚。

2.3 主要指标的Meta分析结果

纳入的12项研究均报道了肺功能结果，但采用的具体肺功能疗效结局指标各异，主要观察FEV1/FVC（评价气流受限的敏感指标）和FEV1占预计值的百分比（评估COPD严重程度的指标）；8项研究比较了两组不同治疗的患者动脉血气分析结果，主要比较PaO2和PaCO2的变化，以综合评价COPD患者病情严重程度。

2.3.1 两组治疗稳定期中重度COPD患者FEV1/FVC的比较 11项研究[4-7，9-15]报道了两组治疗稳定期中重度COPD患者的FEV1/FVC的变化（表2）。各研究间存在较大的异质性（I2 = 76%，P < 0.0001），Meta分析时选择随机效应模型。结果显示，FEV1/FVC变化值组间差异有统计学意义（WMD = 8.86，95%CI：6.64～11.08，P < 0.000 01），见图2。漏斗图显示基本对称，提示无发表偏倚或发表偏倚较小，见图3。

2.3.2 两组治疗稳定期中重度COPD患者FEV1占预计值百分比的比较 4项研究[4-6，10]报道了不同治疗前后FEV1占预计值百分比的变化（表3），各研究间异质性较大（I2 = 69%，P = 0.02），故选择随机效应模型。Meta分析结果显示：观察组与对照组FEV1占预计值百分比的变化值组间差异有统计学意义（WMD = 7.77，95%CI：5.31～10.24，P < 0.000 01），见图4。因研究数量有限，未能进行漏斗图分析。

2.3.3 两组治疗稳定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者PaO2的变化比较 表4显示了8项研究[5-10，14-15]中不同治疗的患者PaO2变化。基于研究间存在较大的异质性（I2 = 93%，P < 0.000 01），故选择随机效应模型，Meta分析结果显示：两组差异有统计学意义（WMD = 9.97，95%CI：7.08～12.86，P < 0.000 01），见图5。漏斗图显示基本对称，提示无发表偏倚或发表偏倚较小，见图6。

2.3.4 两组治疗稳定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者PaCO2的变化比较 表5显示了8项研究[5-10，14-15]中两组患者PaCO2的变化。各项研究异质性较大（I2 = 85%，P < 0.000 01），故Meta分析时选择随机效应模型，结果显示：两组差异有统计学意义（WMD = 7.69，95%CI：5.67～9.71，P < 0.000 01），见图7。漏斗图显示基本对称，提示无发表偏倚或发表偏倚较小，见图8。

2.4 对次要指标（临床症状、不良反应等）的描述性分析结果

各研究对患者临床症状的监测指标及评价标准变异较大，故采用描述性分析。4项研究[4，8，12-13]采用6 min步行距离评价运动耐力，5项研究[7，9，11-13]进行了呼吸困难评分，3项研究[4，12-13]进行了生活质量评分，评价观察组和对照组患者临床症状和体征，结果表明观察组较对照组临床表现改善更显著，差异有统计学意义（P < 0.05）。

7项研究报道了试验的药物安全性。华鹏炯[5]试验组有2例出现口干、咽部不适，对照组有1例出现心悸；李志刚[6]报道观察组有2例心悸及口干，对照组有2例出现声嘶；戴莉莉[8]试验组3例出现口干不适；吴洁[10]试验组有1例出现口干；毛美琴[12]观察组2例出现咽部不适和声音嘶哑，对照组为口干和窦性心动过速各1例；赵正宇[13]观察组出现咽部不适和声音嘶哑2例，对照组2例分别出现口干和窦性心动过速；马利娟[14]治疗组有1例出现口干、咽部不适，对照组有1例出现心悸；多未进行特殊处理后自行缓解。其余5项未对药物安全性做出相关说明。

3 讨论

3.1 疗效评价

COPD是常见的慢性气道炎性疾病，其特点是不可逆的气流受限，肺功能进行性减退，患者出现进行性加重的呼吸困难和运动耐量下降。稳定期COPD患者治疗的主要目标是避免或缓解患者肺功能的下降，改善生活质量，控制症状及延缓病情进展，降低病死率[16]。目前用于治疗COPD的药物有皮质激素、β-受体激动剂、茶碱和抗胆碱药物等。沙美特罗是一种长效β2受体激动剂（LABA），主要兴奋小气道平滑肌表面β2肾上腺素能受体，增加cAMP含量，从而松弛支气管平滑肌。丙酸氟替卡松为目前常用的吸入型糖皮质激素（ICS），可以抑制气道炎性反应，阻止气道重塑，且全身不良反应较小，但稳定期COPD患者长期应用ICS并不能阻止其FEV1的降低趋势，临床上常与β2受体激动剂联合应用。LABA可通过预激活糖皮质激素受体增加其敏感性，提高ICS抗炎活性，并且ICS也可增强β2肾上腺素能受体敏感性，两者具有协同增效作用。沙美特罗替卡松粉吸入剂作为沙美特罗和丙酸氟替卡松的复合制剂，协同发挥LABA和ICS的抗炎、平喘作用，舒张支气管，改善肺功能，并抑制气道高反应性和炎症介质释放，从而减轻患者症状和延缓病情发展。吸入型噻托溴铵是一种新型长效抗胆碱能药物，选择性作用于气道平滑肌M1和M3受体，抑制副交感神经末梢释放乙酰胆碱的胆碱能作用，松弛支气管平滑肌，产生强大且而持久的支气管扩张作用，并抑制炎症细胞趋化活性，减轻气道炎症，缓解COPD病情的进展[3]。β2受体激动剂和抗胆碱能药物联合使用分别作用于交感神经和副交感神经，同时舒张外周气道和中央气道，具有舒张支气管的叠加效应，且减少不良反应[1]。

本研究系统评价分析了单独应用沙美特罗替卡松粉吸入剂与沙美特罗替卡松联合噻托溴铵吸入治疗稳定期中重度COPD患者的疗效，以肺功能和动脉血气作为主要指标进行Meta分析，对次要指标进行描述性分析。结果显示，联合沙美特罗替卡松与噻托溴铵吸入治疗的患者FEV1/FVC、FEV1占预计值的百分比均较对照组明显升高，血气分析结果显示缺氧和二氧化碳潴留改善更显著，差异有统计学意义。联合用药更能有效延长患者6 min步行距离，减轻呼吸困难程度，提高患者生活质量。虽然少数患者出现口干、咽部不适、心悸等不良反应，但多未经处理即可自行缓解。沙美特罗替卡松联合噻托溴铵长期吸入治疗可有效缓解稳定期中重度COPD患者气道阻塞，改善肺功能和动脉血气，且不增加不良反应的发生，对延缓病情发展及提高生活质量有着重要的临床意义。

3.2 本系统评价的局限性

本检索查阅了国内外相关文献，发现英文文献对随机、双盲及随访等情况描述较为详尽，证据质量较高，但因研究时限或观察指标等不完全符合纳入文献的基本特征而被排除；对于灰色文献、增刊、会议论文等未能获取，仅对已获得的相关指标评价，故不能排除潜在的发表偏倚；因最终纳入的12项原始文献均为中文且质量均较低，虽都设置明确的观察组和对照组，但对充分随机、盲法实施、隐藏分组等方面均存在不同程度的问题，且样本数量较少，研究的可靠性需进一步验证。

3.3 总结

与单用沙美特罗替卡松粉吸入剂相比，联合噻托溴铵吸入治疗稳定期中重度COPD患者能更有效地改善临床症状，提高肺功能，改善循环缺氧和二氧化碳潴留的状态。但因本系统评价存在一定局限性，影响Meta分析结果的论证强度，因此有待高质量、大样本的研究进行进一步的论证，为临床应用提供可靠的循证医学证据。

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（收稿日期：2015-01-14 本文编辑：张瑜杰）