杨 柳 汪锡金

上海交通大学医学院附属新华医院神经内科，上海 200092

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是全球最常见的慢性神经系统变性疾病之一，患病率仅次于阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）。 全球65 岁以上人群患病率约1%，85 岁以上人群患病率为4%～5%[1]。在北京、上海、西安三地的流行病学调查显示，65 岁以上的人群患病率为1.7%，估计全国每年新发患者达10 万例以上。 PD 最显著的生物学特征是脑内多巴胺含量减少。多巴胺和乙酰胆碱是纹状体内两种重要的神经递质，功能相互拮抗，维持多巴胺及乙酰胆碱之间的平衡，对基底节环路活动起着重要的调节作用。PD的病因及发病机制目前尚未完全明确，可能与年龄、环境因素、遗传因素、氧化应激、线粒体功能缺陷等有关。

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组由于胰岛素分泌和/或作用缺陷引起的以慢性血糖升高为特征的代谢疾病。2000 年据世界卫生组织（WHO）统计，全球约有1.71 亿例DM 患者，预计到2030 年会达到3.66 亿例，然而在2010 年，全球已有3.46 亿例DM 患者[2]。随着人们生活水平的提高、人口老龄化、生活方式的改变，DM 呈逐渐增长的流行趋势。 胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降。胰岛素抵抗可能是遗传和环境因素共同作用的结果。遗传因素、年龄、肥胖、氧化应激、免疫反应等引起一系列代谢变化和细胞因子表达异常，抑制胰岛素信号传导途径，引起B 细胞功能缺陷和胰岛素抵抗的发生。

已有研究发现，遗传和代谢的调节异常可以引起神经变性疾病及糖尿病发生，胰岛素和多巴胺在PD和DM 的发病过程中发挥相互调节作用[3]。 随着PD 和DM 的全球发病率不断升高，二者之间的相关性研究也受到越来越多的重视。很多流行病学研究发现，DM患者中PD 的发病风险增加[4-5]，会使PD 患者的症状加重[6]。但也有研究显示，DM 与PD 无明显相关性[7-8]，甚至有保护作用[9]。 本文就二者之间的相关性进行综述。

1 帕金森和糖尿病的相关性

越来越多的生物学实验及临床流行病学研究已经证实，胰岛素及胰岛素调节障碍疾病，如DM，与PD的发病有关。

1.1 生物学研究

①腹侧被盖及黑质的多巴胺能神经元中含有大量胰岛素受体（insulin receptor，IR），提示胰岛素功能可以影响中脑神经元功能[10]。 ②动物实验表明，慢性血糖升高可以减少纹状体多巴胺的运输，同时降低突触后多巴胺受体的敏感性。 DM 动物模型在运动和行为方面也表现出对多巴胺激动剂安非他命的抵抗作用[11]。 ③近期一项研究发现，在6-OHDA 诱导的PD大鼠模型中，血清胰岛素浓度约降低了一半，这种现象可能提示PD 患者胰岛素自身免疫反应，同时也揭示了PD 患者体内胰岛素平衡受损与神经变性过程有某种内在联系[12]。④其他研究者发现，在PD 患者脑中黑质致密部神经元的IR 免疫反应性及mRNA 含量降低，提示胰岛素/IR 系统的功能紊乱可能先于多巴胺能神经元变性的发生[13]。

1.2 临床研究

1.2.1 运动症状 很多大型流行病学研究发现，DM 是PD 发生的一个高危因素，超过50%的帕金森病患者存在糖耐量异常[14]。 Vikas 等[15]在2007 年的一项研究提示，DM 与PD 患者运动症状的严重程度有关，尤其是姿势反应异常及步态障碍，DM 患者可以表现出一些帕金森样症状，包括步态障碍和肌强直，但没有静止性震颤及运动迟缓的表现。由此推测合并DM 可以加重PD 患者的运动症状。 Cereda 等[6]的病例对照研究发现，近期诊断的PD-DM 患者Hoehn-Yahr Ⅲ比例（20.2%）相较于无糖尿病的帕金森病患者（PD-nDM 患者）（4.5%）更高，提示PD-DM 患者表现出更高的运动评分并且需要更大剂量的多巴胺类药物治疗。Vikas 等[15]的一项临床研究也发现，在控制了黑质纹状体多巴胺神经元变性的影响后，PD-DM 患者相较于PD-nDM 组表现出更高的姿势不稳定性及步态障碍（PIGD）分数。 这些研究结果提示，PD-DM 患者黑质纹状体多巴胺神经元丢失现象更严重，DM 可以加重PD 患者的轴向运动障碍，PD-DM 患者需要更大剂量的多巴胺类药物治疗。然而，一般来说，轴向运动障碍对多巴胺替代治疗的反应性较差，PD 的轴向运动障碍可以由包括脑白质疏松、多发性神经病及其他糖尿病相关的合并症在内的非多巴胺样因素加重。有些研究发现，轴向运动障碍可能涉及黑质纹状体多巴胺神经元变性以外的病理改变[16]。综上所述，DM 可以加重PD 的非多巴胺样运动症状。 然而，血糖调节异常是否可以作为PIGD 加重的早期危险信号；何种程度的糖耐量异常可以引起PD 患者病情进展，这些问题目前还不能解释，需要进一步的临床试验研究。

1.2.2 认知症状 Nicolaas 等[17]在2014 年实施的一项临床试验发现，PD-DM 患者与PD-nDM 之间在黑质纹状体多巴胺神经元变性及皮质胆碱能去神经支配程度无显著差异。 对数据进行协方差分析，提示DM是PD 患者认知功能损害的一个独立危险因素，DM引起的PD 认知功能障碍可能与多巴胺能和胆碱能去神经支配以外的某种特殊机制有关。此项研究还发现，PD-DM 患者表现出更严重的执行功能及注意力功能障碍。 DM 加重PD 患者的认知功能障碍的一个可能原因是微血管病变，目前已基本证实DM 是血管性痴呆的一个独立危险因素。脑白质疏松一般被认为是微血管病变的表现形式，在DM 患者中很常见。 近期一项关于老年人认知功能障碍情况的大规模流行病学调查发现，脑白质疏松程度与执行功能障碍的严重程度有关，提示皮层下白质微血管病变程度与执行功能认知障碍有关[18]。 然而，在Kotagal 等[19]的研究中发现，PD-DM 患者与PD-nDM 患者在MRI 影像上脑白质疏松程度无显著差异。 因此，脑白质疏松程度在DM 加重PD 患者的认知障碍中扮演何种角色，有待进一步深入研究。

Domenico 等[20]的一项研究提示，PD 合并认知功能障碍的患者（PD-D 患者）发生胰岛素抵抗的概率是无认知功能障碍PD 患者的2 倍。 PD-DM 患者认知功能障碍的流行病学特征与普通人群类似，糖尿病前状态（空腹血糖受损、糖耐量异常、胰岛素抵抗）与PD-D患者的痴呆程度密切相关。 62%的PD-D 患者中存在胰岛素抵抗，这些患者在随后进行的2 h-OGTT 试验中发现，30%存在糖耐量异常，26%的患者存在胰岛素抵抗，明显高于对照组[20]。 先前的一项关于DM和AD 的一项病例对照研究发现，胰岛素治疗可以有效地减缓AD 患者的认知功能障碍进展速度[21]。 推测胰岛素抵抗在认知功能方面可能通过以下机制发挥作用：①葡萄糖代谢，低胰岛素浓度可以增加脑组织中葡萄糖代谢水平，然后选择性地调节某些神经功能，如记忆功能；②神经递质调节，低剂量胰岛素可以逆转胆碱能抑制剂引起的记忆副作用。

1.2.3 抑郁症状 关于DM 与PD 患者抑郁症状方面的研究报道较少，一个在亚洲的小范围临床研究发现，PD-DM 患者患抑郁症的可能性更高，抑郁症在PDDM 患者中的发病率是PD-nDM 患者的2 倍[22]。 在今后的研究中应进一步关注PD-DM 患者的抑郁症发生情况。

2 病理生理机制

PD 和DM 发病风险之间的具体生物学机制尚不完全清楚，可以从以下几个方面分析：

2.1 神经炎性反应

一系列尸检、活体动物模型及细胞培养研究发现，PD 神经元变性的病理机制涉及以小胶质细胞、星形胶质细胞和淋巴细胞浸润为标志的神经炎性反应过程[23-24]。 考虑到神经炎性反应在胰岛素抵抗中的作用以及胰岛素信号通路在调节炎症过程的作用，可以推测神经炎性反应可能是胰岛素功能障碍及PD 之间相互联系的一个桥梁。 已经有研究发现，噻唑烷二酮类降糖药，如吡格列酮可以通过减少与过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）有竞争效应的炎性反应而保护PD 患者的多巴胺能神经元。 除了抗感染作用，吡格列酮的保护作用还表现在中枢神经系统胰岛素的致敏作用[25]。 这就解释了由高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型同时合并黑质纹状体多巴胺能功能障碍[26]。 然而，究竟是胰岛素抵抗促进了神经炎性反应过程，还是相反的过程仍然有待进一步研究。

2.2 多巴胺能系统功能障碍

关于胰岛素功能紊乱在中脑多巴胺运输中作用的研究发现，胰岛素功能障碍与PD 的病情进展有关。研究发现，在四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠模型中，纹状体突触小体的多巴胺合成率显著低于对照组[27]。同样的，在STZ 诱导的糖尿病大鼠模型中发现多巴胺能神经活性降低，并且中脑边缘系统的多巴胺受体表现出超敏反应[28]。 近期一项评估高脂膳食诱导的胰岛素抵抗在黑质纹状体神经元功能中作用的研究中，Morris 等[29]发现胰岛素抵抗降低了多巴胺的释放及清除，多巴胺的释放及清除过程取决于多巴胺神经元的胰岛素抵抗程度。其他研究也发现，黑质神经元中铁沉积的增加可能涉及到高活性的自由基产生及神经元功能障碍[26]。Morris 等[29]研究中发现，高脂膳食诱导的胰岛素抵抗使黑质神经元对6-OHDA 毒性更敏感。综上所述，胰岛素抵抗可能会降低PD 进展的阈值。

2.3 胰岛素调节异常

黑质中同时存在多巴胺能神经元及IR，提示两种疾病之间可能存在直接联系。胰岛素对酪氨酸羟化酶（TH）的表达及活性具有调节作用。 TH 是多巴胺合成的限速酶，控制L-酪氨酸向L-3，4 苯丙氨酸（L-DOPA）的转换。 TH 的活性及多巴胺水平在PD 患者的脑组织中均降低[30]。 已经有研究表明，STZ 诱导的糖尿病大鼠多巴胺能神经元中TH mRNA 的表达水平降低[31]。BB Wistar 的糖尿病大鼠实验研究也提示，黑质TH 水平的降低及随后引起的多巴胺耗竭[32]。 在脑组织中胰岛素具有一些神经调节作用，比如，胰岛素可以调节儿茶酚胺的再摄取；胰岛素可以降低大鼠蓝斑中去甲肾上腺素转运体的活性及表达，加强多巴胺转运体（DAT）的表达，促进大鼠腹侧被盖及黑质神经元突触间隙中多巴胺的清除。因此，在STZ 诱导的糖尿病大鼠及降低中枢神经系统胰岛素水平的食物剥夺模型中DTA mRNA 的表达也降低。

研究发现，胰岛素抵抗和PD 是年龄老化的结果[33]。胰岛素抵抗可以减少胰岛素向大脑的转运，黑质中有大量胰岛素受体，胰岛素可以增加黑质多巴胺转运体mRNA 的表达，同时还可以调节脑组织中多巴胺的浓度。在糖尿病的自然发病史中，胰岛素的分泌及活性均会发生改变，这些病理过程可能会增加PD 的发病风险。

2.4 其他机制

目前已发现很多与年龄老化有关的蛋白质，如Sirtuins 蛋白家族，是一组高度保守的去乙酰化酶，人类Sirtuins 家族中共有7 个成员，即SIRT 1～7。Sirtuins具有广泛的生物学作用，包括细胞分化、细胞衰老、细胞凋亡、代谢、炎性反应、氧化应激等，尽管Sirtuins 有类似的分子结构，但不同的成员在不同的病理生理过程中发挥不同的作用，有些甚至是相反的作用。 如，SIRT1 激动剂可以保护个体免受DM 和PD 的危害。SIRT2 抑制剂不论在体外还是在果蝇PD 模型中，均可以发挥多巴胺能神经元保护作用[34]。 遗传易感性、生活方式及环境中有毒因素的暴露均可以导致线粒体功能障碍、糖耐量异常或胰岛素抵抗发生[35]。这些功能的异常调节可以导致神经变性疾病和/或糖尿病。

3 小结

综上所述，DM 和DM 相关疾病（空腹血糖受损、糖耐量异常、胰岛素抵抗等）可以增加PD 的发病风险，加快PD 的病情进展。 DM 和DM 相关疾病可以使PD 的运动及非运动症状加重，运动症状主要是轴向运动障碍，即姿势稳定性及步态障碍；非运动症状包括认知障碍及抑郁等。 主要病理机制包括：神经炎性反应、多巴胺系统功能障碍、胰岛素调节异常三个方面。 针对DM 的糖代谢异常，调控胰岛素信号通路及血糖水平，可以减轻神经炎性反应所致的神经损伤，可以为临床预防和治疗PD 提供新思路。

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