刘 莎，龚财惠，符 州

（重庆医科大学附属儿童医院呼吸科 400014）

哮喘是儿童时期常见的呼吸道疾病之一，其本质是慢性气道炎症，哮喘的临床症状、严重程度、发作频率、治疗效果及转归均与气道炎症有着密切的关系。众所周知，哮喘的治疗需要一个持续、长期的过程，其临床缓解期的病情评估及用药监测非常重要。目前，临床上用于缓解期哮喘患者病情评估的客观方法主要依靠支气管激发试验，其原理基于哮喘患者的气道高反应性，而不能直接反映气道炎症。传统的能够直接反映气道炎症的检测方法有支气管肺泡灌洗、支气管内膜活检，但均属于有创性手段，很难实现在临床上广泛开展。近年来，呼出气一氧化氮（FeNO）逐渐引起了人们的重视，因为它可以安全、直接反映患者的气道炎症水平，且属于无创性检测手段，因此，可以作为评估气道炎症的无创性标志物。然而，目前FeNO的应用价值众说纷纭，尤其在哮喘临床缓解期的应用方面，有研究报道认为FeNO与气道高反应性呈明显负相关［1］，也有研究认为FeNO与PC20FEV1结果无相关性［2］。作者通过对临床缓解期的哮喘儿童进行FeNO及支气管激发试验2种方法检测，以评估FeNO在儿童临床缓解期哮喘病情评估中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年12月至2013年5月重庆医科大学附属儿童医院哮喘中心确诊的214例哮喘儿童，均处于临床缓解期。诊断标准依据《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》［3］（中华医学会儿科分会呼吸学组《中华儿科杂志》编辑委员会2008年修订版）。纳入标准：（1）年龄5～18岁；（2）既往已明确诊断为支气管哮喘，检测当日无任何症状、体征；（3）肺功能检查结果显示FEV1及PEF≥80%预计值，并保持4周以上；（4）配合能力好，能按照要求完成支气管激发试验及呼出气一氧化氮的检测。排除标准：（1）4周内有口服或输入糖皮质激素或者有过敏性鼻炎发作；（2）2周以内曾患上呼吸道感染；（3）检查前6h内曾使用速效支气管舒张剂；（4）检测当天曾服用抗过敏药物；（5）检查前2h内曾饮用咖啡、浓茶、可乐等刺激性饮料，食用菠菜、莴苣、动物内脏等富含氮的食物或者有剧烈运动。共有214例受试者纳入研究，其中，男140例，女74例；小于12岁187例，大于12岁27例。214例受试者平均FeNO 值为（28.12±19.53）×10－9，其中，男为（28.05±18.44）×10－9，女为（28.26±21.59）×10－9，男女比较差异无统计学意义（P＞0.05）。依据是否使用吸入性ICS分为治疗组和对照组，纳入治疗组的患儿要求为严格按照GINA要求规范性使用ICS治疗，并只使用ICS治疗，未使用其他哮喘相关药物，治疗周期要求在6个月以上。治疗组平均FeNO值为（22.63±12.00）×10－9，对照组平均 FeNO 值为（39.67±26.28）×10－9，两组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。治疗组平均PC20FEV1数值为（97.43±6.16），对照组平均PC20 FEV1数值为（6.78±5.83），两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

1.2 研究方法

1.2.1 FeNO检测 检测设备选取NIOX FeNO测定系统（化学发光法台式机），瑞典Aerocrine公司生产。检测方法严格按照测试指南［4］的要求，检测者首先在排出肺内残余气体后，深吸气吸入不含一氧化氮（NO）的气体达肺总量，然后缓慢匀速呼出肺内气体，呼气流速基于FeNO的流速依赖性要求维持在50mL／s，呼气时间为6～10s。每例患儿检测2次以上，取2个相近数值计算平均值作为检测结果。

表1 治疗组与对照组一般临床特征比较（）

表1 治疗组与对照组一般临床特征比较（）

▲：P＜0.01，与对照组比较。

组别 n 男／女 年龄（岁） FeNO（ppb）PC20FEV1（mg／mL）治疗组 14597／488.47±2.6622.63±12.00▲7.43±6.16对照组 6943／268.97±2.9339.67±26.286.78±5.83

1.2.2 支气管激发试验检测 肺功能测定设备选取Master－Screen Pediatric肺功能测定系统，德国Jaeger公司生产。激发剂选择乙酰甲胆碱，10个激发浓度，分别为0.03、0.06、0.125、0.25、0.5、1、2、4、8、16mg／mL，激发剂摄入的方法采用潮气呼吸法，每次摄入时间为2min，休息60s后进行肺功能检测，若无阳性结果出现，则在间隔5min后摄入下一浓度激发剂，若出现阳性结果，则停止试验。支气管激发试验阳性的判断标准为FEV1下降大于或等于20%。记录引起FEV1下降20%时摄入激发剂的累计浓度（PC20FEV1）做为定量指标。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行资料分析处理。数值变量资料以表示，各种数值变量资料的比较采用Independent－Sample t－Test法分析。FeNO与年龄的相关性用非参数Spearman两参数相关性分析。FeNO与激发试验PC20 FEV1比较采用直线相关性分析。所有比较均采用双侧检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 FeNO与年龄的相关性 对214例受试者FeNO与年龄进行非参数Spearman两参数相关性分析，FeNO与年龄呈正相关（r＝0.299，P＜0.01）。

2.2 FeNO与PC20FEV1的相关性 FeNO与PC20FEV1呈负相关性（r＝－0.372，P＜0.01），直线回归方程为Y＝35.883－1.074 X（X 表示PC20FEV1，Y 表示FeNO），结果见图1。

图1 FeNO与PC20FEV1回归分析

3 讨 论

哮喘患者气道上皮细胞、巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞中诱生型左旋精氨酸经NO合酶（iNOS）增加，从而导致FeNO浓度的升高［5］。FeNO浓度的高低与哮喘严重程度和发作与否有关，肾上腺皮质激素等抗炎药物的治疗则可以降低哮喘患者FeNO水平［6］，故FeNO作为气道炎症的标志物，与患者临床病情及治疗关系密切。

本文对214例处于临床缓解期的哮喘患儿进行了FeNO检测，发现其平均FeNO值为28.12×10－9，显著高于国内多家医院参与研究所得出的中国6～14岁儿童的FeNO正常平均值12×10－9［7］。说明即使处于临床缓解期，哮喘患儿的Fe－NO水平依然较高，反映出患儿的气道炎症水平仍然未得到完全控制。

本研究对140例男性患儿和74例女性患儿的FeNO数值分别进行了统计，结果显示男童FeNO平均值为28.05×10－9，女童为28.26×10－9，男女比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与中国人FeNO正常值全国多中心研究结果相符合［7］。

作者同时对严格按照GINA方案规范性使用ICS的患儿与未使用ICS的患儿进行了FeNO数值的比较，发现使用ICS后患儿的FeNO水平显著低于未使用ICS的患儿，而两组患儿的临床表现并无明显差异，PC20FEV1水平比较未发现明显差异。当对哮喘患者进行用药检测及管理监测时，FeNO的作用可能更优于支气管激发试验。另外，对哮喘患者而言，在治疗过程中进行FeNO数值的监测，不仅可以观察该患者气道炎症的严重程度的变化，另一方面也间接暗示，如果在规范化治疗基础上仍未能取得良好控制的患者，则考虑是否存在依从性差等情况。传统的哮喘管理指南强调依靠症状评分和肺功能的监测来判断哮喘患者病情，并据此作为剂量调整的指标。近年来多名学者认为，在传统指南的基础上，同时监测FeNO值，结合症状和肺功能来调整吸入激素的治疗量，可使患者吸入激素的剂量明显减少，病情得到更好的控制［8－9］。因此，在哮喘治疗和管理过程中，引入FeNO作为气道炎症及病情的监测指标，可以使哮喘患者得到更理想的管理和临床控制。

支气管激发试验和舒张试验是目前临床上诊断支气管哮喘的主要手段。对于处于临床缓解期的哮喘患者，则主要依靠支气管激发试验，其原理基于哮喘患者的气道高反应性。但由于影响气道高反应性的因素较多，且激发试验操作复杂，存在费时、费力等缺点，且检测有可能诱发支气管痉挛，因此，限制了其临床应用。作者在临床工作中还发现，相当大比例的一部分大年龄段儿童（8岁以上）对乙酰甲胆碱敏感度下降，致使激发试验阳性率下降。哮喘是一种复杂的临床综合征，很难说哪一个指标是诊断哮喘的“金标准”，但是支气管激发试验在协助哮喘诊断方面的价值已经得到广泛的认可，且已经临床上应用多年，因此，本研究和国内外大多数研究一样，也选用激发试验作为哮喘诊断的“金标准”，以作为FeNO诊断价值的参照。有研究发现FeNO在诊断哮喘时的特异性与支气管激发试验相近，但作为一种生物标记物对于支气管哮喘的鉴别意义优于支气管激发试验［10］。本研究对FeNO与PC20FEV1的相关性进行了分析，发现二者之间呈负相关。PC20FEV1越低，代表气道反应性越高，从某种意义上提示气道炎症越严重。二者的相关性说明FeNO是反映气道炎症的敏感指标。但是在214例患者中，也发现有34例患者激发试验阳性（PC20FEV1＜4mg／mL），FeNO数值却不高（＜24×10－9）。分析认为FeNO水平升高主要见于嗜酸性粒细胞性气道炎症，而支气管哮喘的气道炎症可能是嗜酸性粒细胞为主或中性粒细胞为主，那么，中性粒细胞型支气管哮喘患者则会出现FeNO水平正常的情况。故将FeNO和支气管激发试验联合起来，可以相互弥补不足，提高支气管哮喘的诊断率。Smith等［11］曾研究了47例疑似支气管哮喘的患者，比较了多种检测方法在支气管哮喘诊断中的特异度和灵敏度。结果显示，呼出气一氧化氮诊断支气管哮喘的敏感度为88%，选用FeNO临界值为33 μg／L时，与支气管激发试验联合测定可提高支气管哮喘的诊断率，其敏感度和特异度分别提高为94%和93%。

本研究表明，FeNO数值的升高为临床缓解期哮喘患儿非特异性气道炎症控制水平的可靠指标。尽管该检测手段有较好的灵敏度及特异度，但由于其只针对嗜酸性粒细胞性气道炎症，故不宜单独作为诊断哮喘的指标，与支气管激发试验联合测定，可显著提高支气管哮喘的诊断率。而在哮喘规范化治疗的过程中，引入FeNO作为气道炎症及病情的监测指标，会取得更好的治疗和管理效果。

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