张立光　刘雪梅

摘 要：以N-（三苯基甲基）-5-（4'-溴甲基联苯-2-基）四氮唑为原料，经偶合、亲核取代、脱保护三步反应制得缬沙坦（1），总收率49.6%。该工艺路线短，操作简单，后处理容易，副产物较少。

关 键 词：N-（三苯基甲基）-5-（4'-溴甲基联苯-2-基）四氮唑；N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯；缬沙坦；合成

中图分类号：TQ 463 文献标识码： A 文章编号： 1671-0460（2015）09-2146-02

Abstract： Valsarain（1） was synthesized with N-（triphenylmethyl）-5- （4'-bromomethylbiphenyl- 2-yl-） tetrazole as raw material via three steps： coupling， nucleophilic substitution and deprotection. The total yield was 49.6%. The preparation method has short process route， simple operation and fewer by-products.

Key words： N-（triphenylmethyl）-5-（4'-bromomethylbiphenyl-2-yl-）tetrazole； Tert-butyl N-pentanoyl-L-valinate； Valsartan； Synthesis

缬沙坦 （Valsartan， 1），化学名为：N-（1-氧戊基）-N-[4-[2-（1H-四唑-5-基）苯基]苄基]-L-缬氨酸，是一种血管紧张素II （Angiotensin II） AT1受体拮抗剂。缬沙坦疗效确切，副作用小，耐受性良好，是继钙离子拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂 （ACEI） 之后另一类很有发展潜力的抗高血压药。

对于缬沙坦合成的文献报道，可以分为两大类：（1） 以联苯衍生物为中间体，先合成主环结构和侧链，再环合制备四氮唑环。此方法工艺路线长，合成步骤较多，采用叠氮化物，毒性较大，且污染严重。环合四氮唑，导致总收率低，生产成本高[1-3]。（2）以N- （三苯基甲基）-5-（4 -溴甲基联苯-2-基）四氮唑为原料，先合成四氮唑环，再加上侧链。此方法路线简单，但中间体副反应较多，因此反应条件比较苛刻，采用三甲基硅醇水解，经济成本高，不利于工业化生产[4-6]。

任洪发[7]对第二类方法进行了改进，首先以N-（三苯基甲基）-5-（4 -溴甲基联苯-2-基）四氮唑与N-戊酰基-L-缬氨酸甲酯反应，制得重要中间体3-甲基-2-[戊酰基-[[4-[2-（1-三苯甲基四唑-5-基）苯基]苯基]甲基]氨基]丁酸甲酯，然后经脱保护、水解反应得到缬沙坦。反应步骤减少，条件温和。

本文参照任洪发的文献，仍以N-（三苯基甲基）-5-（4'-溴甲基联苯-2-基）四氮唑（5）为原料，将其与新的中间体N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯（4）反应，制得的产物在酸性条件下一步同时脱去两个保护基，得到目标化合物缬沙坦（1）。

具体合成路线如图1。

1 实验部分

1.1 N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯（4）的合成

在装有干燥管的500 mL三颈瓶中，加入甲基四氢呋喃200 mL，搅拌下，加入L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐20.9 g（100 mmol）和三乙胺25 g（250 mmol），冰浴，冷却到5 ℃时开始慢慢滴加正戊酰氯14.5 g（120 mmol），室温下搅拌2 h。反应完毕，反应液慢慢滴加到150 mL冰水混合物中，搅拌，静置分层。有机相减压蒸馏，得到淡黄色固体23.9 g（收率93.0%）。不经纯化直接投入下一步。

1.2 3-甲基-2-[戊酰基-[[4-[2-（1-三苯甲基四唑-5-基）苯基]苯基]甲基]氨基]丁酸叔丁酯（6）的合成

在装有干燥管的500 mL三颈瓶中依次加入甲苯200 mL、三乙胺19.1 g（190 mmol），N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯（4）23.9 g（93.0 mmol）和N-（三苯基甲基）-5-（4'-溴甲基联苯-2-基）四氮唑（5）50 g（90 mmol），搅拌下加热回流4 h。减压蒸馏，残留物中加入水100 mL，搅拌静置，分层，有机相用饱和食盐水100 mL洗涤2次，减压蒸馏，得淡黄色固体40.5 g（收率61.3%）。不经纯化直接投入下一步。

1.3 缬沙坦（1）的合成

在500 mL三颈瓶中，将40.5 g（55.2 mmol化合物6搅拌下溶于甲醇200 mL，搅拌均匀后，加入盐酸异丙醇溶液8 mL，室温搅拌4 h，反应完毕，抽滤，滤液用5%氢氧化钠溶液中和至pH=7，加入200 mL乙酸乙酯和100 mL水，搅拌，静置分层。有机相用饱和食盐水洗涤（50 mL×2），减压蒸馏，得到缬沙坦粗品。所得产品用乙酸乙酯重结晶，得到缬沙坦白色固体20.8 g，收率87.0%。纯度为99.1%[HPLC归一化法：色谱柱ODS柱（4.6 mm×250 mm，5 ?m）；流动相：乙腈-磷酸缓冲液（pH 3.0），检测波长254 nm，柱温25 ℃]。[α]D20-69?（甲醇），m.p.107-115 ℃ [文献[1]：[α]D20-67.9?（甲醇），m.p.105-115 ℃]。

2 实验结果与讨论

2.1 碱的种类对化合物4合成结果的影响

化合物4合成过程中使用的碱的类别对3的转化率影响进行了考查比较，结果见表1。

根据实验结果，有机碱效果明显好于无机碱，所选择的有机碱中，三乙胺的效果最好。