张文云，齐景瑞，李恒宁，王 霞

(天津百特医疗用品有限公司 天津300402)

浅谈药品生产的变更控制流程

张文云，齐景瑞，李恒宁，王 霞

(天津百特医疗用品有限公司 天津300402)

新版《药品生产质量管理规范》要求制药企业必须建立完善的质量管理体系，在质量管理中变更管理是保证药品质量的重要组成部分，强调在实施 GMP时要求企业建立完善的变更控制流程，以保证产品质量。从发起、分析、规划和审批、执行、实施等方面介绍了变更流程。指出制药企业的任何变更都应遵守国家药监局新版 GMP变更控制的要求，确保制药标准的权威性，防止随意变换，便于质量追溯及产品质量跟踪，为质量信息系统提供基础信息。

《药品生产质量管理规范》 GMP 变更控制管理

变更控制是药品生产质量管理系统中的重要组成部分，2011年3月1日正式施行的《药品生产质量管理规范》，即新版GMP对变更控制做出了明确的法规规定。其目的是为了确保药品质量，在执行和实施拟定变更之前，对变更进行审核、评估。变更实施过程中认真记录和审批，从而避免对制造的药品造成不良影响，保证药品的安全性、有效性和质量可控性。

变更控制范围应包含产品设计、产品要求、用户需求、拟定用途、产品相关流程、设施，以及生产该药品的所属关键设备和该药品质量管理体系范围内的供应商。

变更控制管理主要分为以下阶段：首先是决定是否对产品或与产品相关的工艺流程、设备或供应商发起拟定变更。如果需要，则要对拟定变更进行评估或估算，以确定其在技术上是否合理，以及是否会对产品质量产生潜在影响。在进入变更执行阶段前，该拟定变更制定的计划应获得审批。接下来要完成必要的变更任务，以确保变更按照经审批的变更计划执行，并符合相关要求的质量验证和审批。最后是实施阶段，该阶段需完成必要的变更任务以确保根据经审批的变更计划高效地实施变更，以及确保变更按照经审批的变更计划执行并符合相关要求和预期结果的质量验证和最终审批。应特别注意每项变更均须使用唯一的变更编号或变更识别号。变更管理流程如图1所示。

图1 变更管理流程图Fig.1 Flow chart of change management

1 发 起

发起阶段包括识别拟定变更，其中包含变更描述、变更原因、变更之可接受性的理由以及变更类别/分类。

1.1 变更描述

必须标明的信息包括：触发变更的原因、变更的范围、当前状态、拟达到的状态、变更影响的对象、实施变更的时间和包括任何强制的时间表。

1.2 变更原因

必须提供为何需要进行变更的说明性摘要。当所提供的理由含义模糊时，须另行解释相关变更属适当或可接受的理由或原因。对于变更的初期步骤在发起拟定变更前可对其可行性进行评估或调查，适当确定变更分类。

1.3 变更分类

必须根据变更的主要驱动因素(变更类别，如产品、流程、设施、供应商)进行分类，然后再将其细分至指明变更主要内容的详细级别(变更类型)，如 I 类变更、II 类变更。I类变更是对监管文档没有潜在影响，且不需要开展监管评估的变更，被预先界定为对产品性能、设计成果、制造方法、认证状态、效用、纯度、强度/质量不造成风险(或风险较小)，以及被预先评估为不附有监管影响/报告义务的变更类型。该类变更需要开展与风险等级相符的影响分析。II类变更，是可能对监管文档产生潜在影响，并需要开展监管评估的变更，被界定可能改变产品性能、设计成果、制造方法、制造材料或流程、测试方法、认证状态、效用、纯度、强度/质量的变更类型。应对这些变更展开与风险等级相符的影响分析，同时需要在执行变更后以及实施之前对这些变更进行验证和认证，以确保产品满足要求。

日常生产维修也可归类于变更管理系统，它可分为 3类，即预防性维护、纠正性维护和类似部件交换。我们应提倡预防性维护，尽量减少纠正性维护以确保药品质量。预防性维护是指相关人员通过在初期故障发生前执行系统性检查、检测和纠正的方式开展护理和维修，以保持设备和设施处于良好的运作状态。维护包括测试、测量、调整和类似部件更换，其目的为防止故障发生。纠正性维护是指当部件出现故障或磨损时使其恢复工作状态的必要维护。检测出现故障后实施的维护，以及旨在将资源恢复到能够执行其既定功能的维护。另外，类似部件交换是指用一个部件交换另一个部件。该部件必须在所有方面完全保持一致，包括描述、制造商和部件编号，或属于经审批物料清单中所列的同等/替代部件。

2 分 析

对发起的变更必须进行影响分析以确定拟定变更的影响。I类变更所需的最小分析为质量影响分析，II类变更所需的最小分析为监管影响分析、制造影响分析和质量影响分析。对设备内部变更而言，影响分析必须包括受变更影响的位置评估。如果拟定变更对任何现存的供应商质量协议或供应商资格造成影响，则必须完成质量分析并在变更计划中显示相关的可交付成果。

如果变更分类为产品变更类别和设计变更类型，且为II 类变更，则该变更必须由产品设计者或被指定人进行评估。在评估中，全部可交付成果和变更活动必须反映在变更计划中并记录未包括在内的文件记录的理由。在变更计划获得审批之前必须完成全部评估。

3 规划和审批

该阶段包括审核和审批拟变更的技术和业务影响要素；根据变更描述以及影响变更满足要求并产生预期效果的变更分析结论来制定变更计划；审批发起变更记录和变更计划；授权进入变更执行阶段。变更计划审批上升至实施审批后的任何时间均可以开始对变更数据包进行修订。

在变更计划审批后出现的诸如错字、拼写错误和转置数字的纠正不需要修订。如记录被锁定，可以通过拒绝选项做出纠正。修订必须经由原始变更计划审批人审批。无论修订是否影响到已完成的评估，都必须做出决定。如对评估有影响，则应再次进行评估，并在修订中增加适当的可交付成果。应考虑注册要求，以确定对 II 类变更的修订是否要求进行产品注册方面的评估。获得执行阶段任务的审批后，修订只能用于取消变更，或用于修订产品发布前有关实施活动的变更或更新。变更实施阶段的修订仅允许取消或添加变更计划实施部分的任务。

4 执 行

执行阶段由经审批的变更计划中确定的要求界定。这些要求能确保执行并完成适当的任务：执行变更；控制变更影响；将风险降低至可接受的水平；评估变更确保产品放行前变更满足要求；在执行活动完成前确保需要的法规报告要求。

5 实 施

实施阶段由经审批变更计划中确定的要求界定。这些要求能保证执行并完成适当的任务以确保在产品发运前评估变更，确保符合相关要求；在某种情况下，由于批次放行的需求，在最终的一些不影响批次放行的行动关闭前变更可以阶段性关闭。关闭的行动需由行动者在变更表格上签字确认；变更沟通至所有受影响的相关方；变更的申请人要确保被批准的变更在执行之前，其所有的准备工作都已经完成。变更申请人需将变更的执行内容及预计变化时间通知受影响部门，同时在变更正式执行前关闭变更。如果是复杂的计划，可以运用项目管理的方法和工具。

6 变更的取消

在实施之前的变更流程中，可以在任何步骤取消变更。但必须记录取消的原因。如果在变更计划审批之前取消一项变更，则不需要任何审批。变更计划审批后的取消必须由变更负责人和质量审批人审批。如果在变更计划审批后需要取消变更，则变更负责人必须决定是否完成任何变更计划任务，然后变更负责人和质量审批人必须评估要求返回至之前状态的行动，必须在修订中记录有待返回至之前状态的任务。

7 变更的回顾

质量部门至少要在每年的产品年度回顾中回顾变更执行后对产品的影响，以评估变更对过程性能、产品质量或过程验证状态的影响。

总之，变更前首先应对法规、市场、供应、质量风险、安全环境、健康、投资等因素进行风险评估，识别出变更对这些因素的影响。制药企业的任何变更都应遵守国家药监局新版GMP对变更的控制要求，确保制药标准的权威性，防止随意变更，便于质量追溯及产品质量跟踪，为质量信息系统提供基础信息。确保持续改进得到及时有效的执行，并确保变更不会引发任何预期以外的后果。■

［1］ 药品生产质量管理规范(2010年修订)[S]. 2011.

［2］ ISO 14969：2004 医学装置-质量管理系统-ISO 13485-2003的应用指南[S]. 2004.

［3］ ICH Q9 质量风险管理[S]. 2009.

［4］ ICH Q10 制药质量体系[S]. 2008.

On Change Control Management for Pharmaceutical Production

ZHANG Wenyun，QI Jingrui，LI Hengning，WANG Xia
(Baxter Healthcare(Tianjin)Co.，Ltd.，Tianjin 300402，China)

According to the new edition GMP，pharmaceutical enterprises should establish a complete quality management system，in which a change control system is one of the major components. During the GMP implementation process，enterprises are also required to set up a complete control flow for changes to ensure product quality. This paper describes the changing process from the aspects of initiation，plan & approval，execution & following up. It points out that any qualityrelated change in the companies shall conform to the requirements on change control in the new edition GMP issued by the State Food and Drug Administration(SFDA)to maintain the authority of the standard and guard against any freely changing. This will help in the quality tracing and following-up of relative products and provide basic information to the quality information system.

Good Manufacture Practice；GMP；change control

R954

A

1006-8945(2015)06-0005-02

2015-05-04