魏铭，钟强，甄海宁，胡海清，万少兵

乌司他丁联合连续性血液净化治疗急性呼吸窘迫综合征48例

魏铭1，钟强2，甄海宁3，胡海清4，万少兵1

(1.武汉市第三医院急诊科，武汉 430060；2.华中科技大学同济医学院附属同济医院急诊科，武汉 430030；3.武汉市第三医院呼吸内科，武汉 430060；4.武汉市第三医院骨外科，武汉 430060)

目的 观察乌司他丁联合连续性血液净化(CBP)治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的临床疗效。方法 将94例ARDS患者随机分为两组，对照组46例在常规治疗基础上加用CBP治疗，治疗组48例在对照组治疗基础上加用乌司他丁20万U+0.9%氯化钠注射液50 mL，微泵持续注射治疗1 h，每间隔8 h治疗1次，连续治疗1周。比较两组患者治疗前后血pH、动脉血氧分压(PaO2)、动脉二氧化碳分压(PaCO2)、氧合指数(PaO2/FiO2)等血气指标，急性生理学及慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ)评分，机械通气时间，住重症监护室(ICU)时间及死亡情况；检测两组患者治疗前后肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)表达水平。结果 两组患者治疗后血气指标(pH、PaO2、PaCO2、PaO2/FiO2)较治疗前均明显改善(P<0.05)，且治疗组PaO2、PaO2/FiO2较对照组高(P<0.05)；两组患者治疗后血清IL-6及TNF-α表达水平较治疗前均明显降低(P<0.05)，且较对照组低(P<0.05)；治疗组APACHEⅡ评分明显低于对照组(P<0.05)，机械通气时间和住ICU时间较对照组明显缩短(P<0.05)，死亡率明显低于对照组(P<0.05)。结论 乌司他丁联合CBP治疗ARDS患者可明显改善呼吸功能，缩短治疗时间。

乌司他丁；血液净化；综合征，呼吸窘迫，急性

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrom，ARDS)是指肺内、外多种不同因素所诱导产生的急性、进行性缺氧性呼吸衰竭，多数研究认为是多种炎症递质和细胞因子间接介导而发生的肺组织炎症反应性疾病。目前主要采用对症支持治疗，虽然近年来出现了一些辅助治疗方法，但患者病死率仍较高，为34%～58%[1]。连续性血液净化(continuous blood purification，CBP)可有效清除血液循环系统中的炎症递质和细胞因子，已逐渐应用于ARDS的治疗，疗效较理想。乌司他丁是临床常用肺组织损伤保护药物，可用于治疗ARDS[2-4]。2011年2月—2013年10月，笔者观察乌司他丁联合CBP治疗ARDS，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 94例ARDS患者均为武汉市第三医院住院患者，根据临床症状、体征、实验室或病理检查，均符合ARDS诊断标准[5]，采用2012年ARDS柏林定义的诊断标准：已知临床发病或呼吸道症状新发或加重后1周内；X线或CT扫描示双肺致密影，并且胸腔积液、肺叶/肺塌陷或结节不能完全解释；无法用心力衰竭或体液超负荷完全解释的呼吸衰竭纳入标准：确诊为ARDS，>18岁，住院时间>5 d，未合并心、肝、肾等基础性疾病。排除标准：年龄<18周岁，住院时间<5 d，孕妇，恶性肿瘤患者，心、肝、肾等脏器功能严重障碍及重要系统性疾病者。将入选患者根据随机数字表法分为两组，对照组46例，其中男28例，女18例，平均(47.8±6.7)岁，急性生理和慢性健康状态(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)评分(27.43±3.72)分，原发疾病包括重症肺部感染19例，胆道疾病10例，重症胰腺炎7例，严重脓毒血症5例，胸腹部复合外伤3例，食物或农药中毒2例；治疗组48例，男26例，女22例，平均(46.5±7.4)岁，APACHEⅡ评分(28.12±3.97)分，原发疾病重症肺部感染22例，胆道疾病12例，重症胰腺炎6例，严重脓毒血症4例，胸腹部复合外伤3例，食物或农药中毒1例。两组患者性别、年龄、APACHEⅡ评分及原发疾病类型比较，差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者均签署知情同意书，本研究方案通过武汉市第三医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 两组患者入院后均采用氧疗(经面罩持续气道正压吸氧)、抗感染(第3代头孢菌素)、糖皮质激素(地塞米松60～80 mg·d-1或氢化可的松1 000～2 000 mg·d-1，每6 h1次，连用2 d)、维持内环境稳定(纠正酸碱和电解质紊乱)、肺保护机械通气策略(呼气末正压通气)及积极治疗原发性疾病等多种常规支持疗法。对照组在上述治疗基础上，加用CBP治疗，Seldinger法穿刺颈内静脉后留置双腔导管(上海费森尤斯医药用品有限公司，型号：DC1115)，根据血气分析结果对置换液电解质浓度进行调整，主要治疗参数：前置换液流速1.5 L·h-1，后置换液流速1.5 L·h-1，血流速度150～200 mL·min-1。根据凝血全套检测结果调整低分子肝素钠(商品名：尤尼舒，海南通用同盟药业有限公司，批准文号：国药准字H20010300)剂量，有明显出血倾向或活动性出血表现者给予无肝素治疗。首次连续治疗24 h，待患者病情稳定后改为每日透析12 h，共治疗72 h。治疗组在对照组治疗基础上给予乌司他丁注射液(广东天普生化医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20040506，规格为2 mL：10万U)20万U+0.9%氯化钠注射液50 mL，微泵持续注射治疗1 h，每间隔8 h治疗1次，连续治疗1周。

1.3 观察指标 观察两组治疗前后血pH、动脉血氧分压(arterial oxygen pressure，PaO2)、动脉二氧化碳分压(arterial carbon dioxide pressure，PaCO2)、氧合指数(PaO2/FiO2)等血气指标变化情况；采用酶联免疫吸附(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)法检测两组患者治疗前后白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)及肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)表达水平，并进行APACHEⅡ评分，记录患者机械通气时间、住ICU时间及病死率。

1.4 统计学方法 数据资料均选择SPSS16.0版软件进行分析和处理，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用卡方检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血气指标 两组患者治疗后血气指标(pH、PaO2、PaCO2、PaO2/FiO2)较治疗前均明显改善(P<0.05)，且治疗组PaO2、PaO2/FiO2较对照组高(P<0.05)，见表1。

2.2 血清IL-6及TNF-α表达 两组治疗后血清IL-6及TNF-α表达水平较治疗前均明显降低(P<0.05)，且治疗组较对照组低(P<0.05)，见表2。

2.3 临床指标 治疗组APACHEⅡ评分明显低于对照组(P<0.05)，机械通气时间和住ICU时间较对照组明显缩短(P<0.05)，病死率明显低于对照组(P<0.05)，见表3。

2.4 各原发疾病所致ARDS死亡情况 治疗组重症肺部感染所致ARDS死亡3例，严重脓毒血症所致ARDS死亡1例，重症胰腺炎所致ARDS死亡1例；对照组重症肺部感染所致ARDS死亡7例，严重脓毒血症所致ARDS死亡3例，重症胰腺炎所致ARDS死亡2例。

3 讨论

目前研究认为，ARDS发病机制主要是炎症感染、严重创伤等因素刺激机体合成、释放多种炎症递质和细胞因子，导致肺泡膜明显损伤，通透性显著增加和微血栓大量形成等病理生理改变，此外还可严重损害肺泡上皮细胞，导致肺泡表面活性物质明显减少，肺水肿、肺不张等并发症逐渐加重，最终导致患者肺组织氧合生理学功能出现严重障碍[6]。TNF-α是启动机体炎症反应过程的重要细胞因子，IL-1、IL-6则在免疫细胞的增殖、成熟、活化和免疫调节等多种不同生理过程中均发挥重要生理功能[7]。因此积极抗炎治疗、消除体内炎症递质和细胞因子已成为预防和治疗ARDS的关键措施[8-9]。

CBP是近年来逐渐发展起来的成熟治疗技术，已广泛应用于ARDS等急危重症的临床治疗[10]，其主要是将循环系统血液引出体外后，通过血液净化医疗装置将其中的致病炎症递质和有害毒素滤出，最终达到治疗疾病的目的[11]。ARDS患者通过此治疗措施可排出肺血管内大量水分，从而缓解肺间质和肺泡水肿严重程度，显著改善患者肺组织氧合生理学功能以及氧供状态。此外还可明显减少机体内二氧化碳产生，降低氧耗总量，同时有效清除机体内各种有害炎性递质和细胞因子，缓解炎症反应的严重程度，保持内环境稳态性，改善心、肺等脏器生理功能和降低ARDS患者病死率[12-13]。乌司他丁是一种自新鲜尿液提取的蛋白水解酶抑制药，可明显抑制中性粒细胞趋化作用，阻止血小板大量聚集，保持溶酶体膜稳定性，缓解肺组织炎性反应严重程度，显著改善肺组织缺血-再灌注损伤，减轻肺组织充血、水肿和渗出等病理改变，进而起到保护肺组织生理功能的作用[14-16]。同时，该药还可明显抑制TNF-α合成与分泌等，降低血清TNF-α表达水平，进而在炎症反应起始阶段即加以阻止。此外，乌司他丁可显著抑制肺泡表面蛋白质的分解过程，降低肺毛细血管的通透性，最终减少肺组织内炎性渗液的产生[17]。国内部分临床研究均证实，乌司他丁和CBP联合治疗ARDS明显优于单一使用CBP治疗[15，18]。

组别与时间例数pHPaO2PaCO2kPaPaO2/FiO2对照组46 治疗前7．30±0．126．97±1．274．42±1．10192．03±10．54 治疗后7．37±0．07∗110．18±1．60∗15．25±0．95∗1297．25±17．68∗1 t5．8728．6045．53116．844治疗组48 治疗前7．28±0．117．06±1．304．35±0．98189．77±9．62 治疗后7．39±0．05∗113．12±2．01∗1∗25．38±1．18∗1357．84±19．11∗1∗2 t6．33911．4955．73018．375 t’2．1466．2541．8459．289

与本组治疗前比较，*1P<0.05；与对照组治疗后比较，*2P<0.05；t为与本组治疗前比较t值，t’为与对照组治疗后比较t值

表2 两组患者治疗前后血清IL-6及TNF-α表达变化

组别与时间例数TNF⁃αIL⁃6对照组46 治疗前114．67±21．8667．56±4．76 治疗后79．15±10．63∗154．33±5．14∗1 t13．51010．986 t’10．0398．934治疗组48 治疗前109．34±20．0868．72±4．57 治疗后48．05±7．92∗1∗240．31±4．20∗1∗2 t17．39318．287

与本组治疗前比较，*1P<0.05；与对照组治疗后比较，*2P<0.05

表3 两组患者临床指标比较

与对照组比较，*1P<0.05

本研究结果显示，治疗组治疗后PaO2、PaO2/FiO2等血气指标明显优于对照组；血清IL-6及TNF-α表达水平降低；APACHEⅡ评分和病死率明显降低，机械通气时间和住ICU时间较对照组明显缩短。由此可知，乌司他丁联合CBP治疗ARDS可明显改善呼吸功能，缩短治疗时间，降低病死率。

[1] EVANS T W.Epidemiology of acute lung injury[J].Curr Opin Crit Care，2005，11(1)：43-49.

[2] SONG J E，KANG W S，KIM D K，et al.The effect of ulinastatin on postoperative blood loss in patients undergoing open heart surgery with cardiopulmonary bypass[J].J Int Med Res，2011，39(4)：1201-1210.

[3] CHEN H，HE M Y，LI Y M.Treatment of patients with severe sepsis using ulinastatin and thymosin alpha1：a prospective， randomized， controlled pilot study[J].Chin Med J(Engl)，2009，122(8)：883-888.

[4] UEMURA K，MURAKAMI Y，HAYASHIDANI Y，et al.Randomized clinical trial to assess the efficacy of ulinastatin for postoperative pancreatitis following pancreaticoduodenectomy[J].J Surg Oncol，2008，98(5)：309-313.

[5] 中华医学会重症医学分会.急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006)[J].中国危重病急救医学，2006，18(12)：706-710.

[6] ISOTANI E.Pathophysiology of acute respiratory distress syndrome[J].Crit Care Med，2012，40(7)：2233-2234.

[7] 张宝民，孙艳，徐继来，等.乌司他丁治疗急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征34例临床分析[J].蚌埠医学院学报，2009，34(12)：1108-1110.

[8] 李玉梅，卫洪昌.ALI/ARDS抗炎治疗研究的策略与展望[J].中国病理生理杂志，2009，25(4)：813-825.

[9] 胡海棠，窦献蕊，张炜，等.连续性血液净化及其联合血液吸附对多器官功能不全综合征患者细胞因子清除作用的比较[J].实用医学杂志，2009，25(8)：1210-1213.

[10] 顾伟.连续血液净化治疗急性呼吸窘迫综合征疗效分析[J].临床肺科杂志，2008，13(10)：1318-1319.

[11] KAIZU K，INADA Y，KAWAMURA A， et al.Current status of blood purification in critical care in Japan[J].Contrib Nephrol，2010，166(2)：4-10.

[12] AKIRA S.Current progress in blood purification methods used in critical care medicine[J].Contrib Nephrol，2010，166(3)：100-111.

[13] ROSENBERG A L，DECHERT R E，PARK P K， et al.Review of a large clinical series：association of cumulative fluid balance on outcome in acute lung injury：a retrospective review of the ARDS nettidal volume study cohort[J].J Intensive Care Med，2009，24(1)：35-46.

[14] 陆骏灏，管光辉，浦秦华.乌司他丁辅助治疗肺挫伤致急性呼吸窘迫综合征的临床疗效观察[J].中国危重病急救医学，2009，21(7)：443-445.

[15] 何发标.乌司他丁联合血液净化治疗急性呼吸窘迫综合征临床分析[J].中华全科医学，2013，11(3)：428.

[16] 张朝贵，姜雄，刘盛君.乌司他丁对ARDS患者氧合指数和病死率的影响[J].海南医学，2011，22(16)：8-10.

[17] 吴健，李澎.乌司他丁治疗急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征疗效的系统评价[J].医药导报，2009，28(3)：302-304.

[18] 王鹏，高岩，翟哲，等.持续性血液净化联合乌司他丁治疗ARDS的临床研究[J].现代生物医学进展，2013，13(25)：4888-4891.

DOI 10.3870/yydb.2015.07.018

2014-02-02

2014-03-15

魏铭(1972-)，女，河南郑州人，主治医师，硕士，研究方向：急诊及危重症。E-mail：weimingjizhenke@126.com。

钟强(1962-)，男，湖北阳新人，副教授，副主任医师，硕士，研究方向：重症医学。E-mail：zhongqiangjizhenke@126.com。

R974；R563

B

1004-0781(2015)07-0910-04