全军民 姚 琪 陶 袁 邱 樑 周林丽 陈 浩 俞 林 吕 峰 曲 迪 潘金安

游离三碘甲状腺原氨酸与急性心力衰竭患者近期和远期预后的关系分析

全军民 姚 琪 陶 袁 邱 樑 周林丽 陈 浩 俞 林 吕 峰 曲 迪 潘金安

目的探讨甲状腺激素水平与急性心力衰竭患者近期和远期预后的关系。方法纳入716例急性心力衰竭患者。入院24h内采集血样测定甲状腺激素、肾功能、电解质、B型脑钠肽。根据游离三碘甲状腺原氨酸（FT3)四分位数(Quartile)水平分为4组（Q1～4组）。应用logistic回归和Cox风险模型分析甲状腺激素与全因死亡的关系。结果在（19± 13）个月的随访期间，死亡214例（34.6%）。随着FT3水平下降，患者全因死亡率呈上升趋势。多因素Cox分析显示FT3是30d死亡（HR=0.812，95%CI0.615～1.009，P＜0.01）和长期全因死亡（HR=0.789，95%CI0.664～0.937，P＜0.01）的独立风险因子。Kaplan-Meier显示Q1组与Q2～4组比较死亡率差异有统计学意义（P＜0.01）。结论低FT3的急性心力衰竭患者近期和远期死亡率增高。

急性心力衰竭；游离三碘甲状腺氨酸；预后

甲状腺激素由甲状腺分泌，对人体生长发育及心血管等各系统有着重要的调节作用，甲状腺功能减退时可影响心脏舒缩功能，导致心脏指数、左心室射血分数（LVEF）下降，以及动脉壁增厚、内皮功能受损。一些危重症如严重烧伤、颅脑外伤、心肌梗死、严重心力衰竭等，会出现甲状腺激素水平的改变，主要表现为血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3，正常参考范围3.10～6.80pmol/L）水平降低、游离甲状腺素（FT4，正常参考范围12.00～22.00pmol/L）及促甲状腺激素（TSH，正常参考范围0.27～4.20mU/L）正常或降低，临床上称为非甲状腺病态综合征（NTIS）[1-2],又称低T3综合征（LT3S）或正常甲状腺功能病态综合征（ESS）。NTIS在不少研究中被认为是慢性心力衰竭（CHF）、急性心肌梗死患者死亡的独立危险因子[3-4]。其对急性心力衰竭（AHF）患者的影响少见报道。本研究旨在探讨甲状腺激素水平对AHF患者预后的影响，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料纳入2010年6月至2014年6月在我院心内科住院的AHF患者716例。入选标准：年满18周岁，符合2010年中国AHF诊断指南[5]。排除严重感染、恶病质、严重的系统性疾病、近半年内使用胺碘酮或糖皮质激素患者。另外排除亚临床甲状腺功能减退者（FT3、FT4正常，TSH增高）47例，亚临床甲状腺功能亢进症者（FT3、FT4正常，TSH降低）29例，甲状腺功能减退者11例，甲状腺功能亢进者10例。最终入选患者619例，其中男性320例，女性299例，年龄28~96（73.9±11.5）岁；甲状腺功能正常者344例（55.6%），NTIS[6]者275例（44.4%）。按入院24h FT3水平，采用四分法（Quartile法）分为Q1组（FT3＜2.63 pmmol/L）172例，Q2组（FT3 2.63～3.31pmmol/L）153例，Q3组（FT3 3.31～3.94 pmmol/L）155例，Q4组（FT3＞3.94 pmmol/L）139例。

1.2 方法

1.2.1 检测指标患者入院24h内清晨空腹抽取静脉血。采用日本日立7600自动生化分析仪测定空腹血糖（FPG）、血脂、肾功能、血电解质，采用日本希森美康XE-2100血细胞分析仪测定血常规，采用美国雅培I2000SR全自动免疫发光分析仪测定甲状腺激素、B型脑钠肽（BNP）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平。

1.2.2 随访患者出院后通过电话访问及回顾患者再入院就诊的医疗记录方式记录随访信息。记录的死亡指患者在随访期间死亡，包括心因性死亡及非心因性死亡，与患者家属及医疗机构进行核实确定。根据随访时间分为早期死亡（≤30d）和长期死亡（＞30d），30d死亡率通常也作为住院期间死亡的指标。随访截止日期为2015年1月30日。

1.3 统计学处理采用SPSS16.0统计软件，计量资料以表示，正态分布的计量资料多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t法，非正态变量采用Kruska1-Wallis检验。计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验；采用logistic逐步回归对二分类变量（住院期间死亡率）作多因素相关分析；采用Kaplan-Meier法分析随访期间事件发生的时间。采用单因素、多因素Cox比例风险分析评估FT3等因素的相对风险。

2 结果

2.1 4组患者临床资料比较见表1。

由表1可见，随着FT3水平下降，患者年龄、血白细胞、hs-CRP、BNP、血肌酐、尿酸呈增高趋势，而白蛋白、血红蛋白呈下降趋势。4组间高血压、糖尿病以及用药情况差异均无统计学意义（均P＞0.05）。2.2随访结果在6~49（19±13）个月的随访期间，死亡214例（34.6%）。30d内死亡25例（4.0%），30d~1年死亡109例（17.6%），1年以上随访期死亡80例（12.9%）。详见表2。

由表2可见，30d短期随访期间，随着FT3的降低，患者住院期间死亡率逐步上升，差异有统计学意义（P＜0.05）；在30d~1年和1年以上的随访期间，随着FT3的下降，患者全因死亡率呈上升趋势，差异均有统计学意义（P＜0.01或0.05）。

2.3 早期死亡、长期死亡的危险因素分析见表3、4。

由表3、4可见，年龄、BNP、肌酐、FT3与早期死亡独立相关（P＜0.05或0.01），且FT3为早期死亡最重要的影响因素。在logistic逐步回归模型中住院期间死亡率与FT3水平独立相关，其中Q1组最明显（校正后HR8.6，95%CI3.26～19.02，P＜0.05）。多因素Cox回归分析显示年龄、BNP、白蛋白、肌酐、FT3与长期全因死亡独立相关（P＜0.05或0.01）。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并行Log-Rank检验，Q1~4各组间生存率差异有统计学意义（P＜0.01），Q1组较Q4组死亡率明显增高（图1）。

3 讨论

在不少研究中NTIS被认为是心力衰竭、急性心肌梗死等危重症患者死亡的独立危险因子[3-4,7]，但既往报道的心力衰竭患者主要为慢性充血性心力衰竭，对于AHF患者少见报道。本研究对619例AHF患者的临床检查指标分析，发现NTIS 275例，发病率为44.4%。文献报道CHF患者NTIS发生率约为30%[8]。张振宇等[9]的一项研究显示，NTIS发生率为29.2%，本研究NTIS发生率与上述研究相近。

近年，一些生物标记物，如C反应蛋白和同型半胱氨酸，在心血管疾病危险分层中已经起到了重要作用[10]。但我们也不能忽视在此类疾病患者中对甲状腺激素的测定评估。甲状腺激素对心血管系统有诸多生理作用，包括促进心肌肌浆网钙释放，抑制影响Ca2+-ATP酶活性的受磷蛋白，激活心肌收缩相关蛋白，增加心肌收缩力，降低血管阻力，调节心肌营养作用。低T3状态下，通过直接抑制心肌细胞、降低Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性、影响心肌电生理等途径，破坏了心血管系统的稳态，全身血管阻力增加，舒张状态时冠状动脉阻力增加，冠状动脉灌注进一步减少。组织灌注不足，可诱发炎症因子如白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6），肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生，氧自由基的释放，从而进一步抑制心肌收缩，推进心功能恶化[11]。

表1 4组患者临床资料比较[例(%)]

表2 4组患者随访结果[例(%)]

表3 早期死亡的危险因素分析

我们发现研究中整体人群中β受体阻滞剂的使用率偏低，在20%左右，这固然与研究中高龄患者所占比例大、合并症较多等因素有一定关系，也从一定程度反映出现阶段的中国国情：心力衰竭指南知晓率、普及率低，β受体阻滞剂使用率低，这现象在基层医院尤为明显。虽然β受体阻滞剂在Q1~4组间比较无明显差异，但与心力衰竭患者预后差不无关系。尽管如此，本研究多变量分析依然显示，矫正年龄、BNP等因素后，FT3为30d死亡和长期全因死亡的独立预测因子。张振宇等[9]的一项研究观察和分析了L3TS对判断AHF患者病情危重程度和预测短期内死亡风险的临床价值。Cox回归风险比较模型分析：FT3水平、APACHEⅡ评分和BNP水平是AHF患者短期死亡的影响因素。台湾有学者对106例AHF随访（25±31）个月，评价了低T3和N末端B型脑钠肽原（NT-proBNP）对危重症AHF的长期预后意义[12]。多因素Cox回归模型显示NT-proBNP和T3水平与总死亡率有关，Kaplan-Meier分析显示低T3（≤52.3ng/dl）/高NT-proBNP（＞10 685pg/m l）组AHF患者具有高死亡风险（HR 8.54，95%CI 4.19~17.40，P＜0.01）。认为T3水平是危重症AHF患者全因死亡和心源性死亡的独立预测因子，高NT-proBNP和低T3预示着较差的长期结果。本研究FT3水平对AHF患者短期和长期预后意义与上述研究相符。

研究中Q1~4组间血清中白蛋白水平存在明显差异。有报道认为，低蛋白血症影响预后是由于营养不良导致感染机会增加、伤口不易愈合、胃肠道细菌过度生长、褥疮发生率增多等。Lacy[13]也提出营养不良影响体液免疫和细胞免疫与预后有关。但Vincent等[14]认为单纯用营养不良和炎症难以解释，低蛋白血症致转归不佳具体机制有待进一步研究。血清白蛋白常在机体遭遇危重症时迅速下降，可能是多因素综合作用的结果：（1）应激状态下机体处于高代谢状态，白蛋白合成与分解失衡；（2）应激时，全身毛细血管通透性增加，大量血清白蛋白易循浓度梯度向血管外渗漏；（3）应激状态下，大量营养物质（包括蛋白质、脂肪、葡萄糖）重新分布，从脂肪组织和骨骼肌转移到如肝、骨、内脏等代谢旺盛的组织器官中[15]。

以往对NTIS发生机制的研究主要围绕甲状腺激素代谢中的3个关键环节：脱碘酶活性，促甲状腺激素的分泌以及激素结合的血清蛋白。即在应激状态下，儿茶酚胺、糖皮质激素分泌增加，TSH反射性分泌减少，同时脱碘酶D1和D2活性降低而D3活性增加从而使T3合成减少或分解增加；在危重患者中，甲状腺素结合球蛋白（TBG）降解加快，使得T4和TBG结合减少[16-17]。另外，游离脂肪酸水平随着病情的严重程度平行上升，影响T4向T3转化[18]。许多活性甲状腺素是在肝肾等外周组织中产生，新的研究表明，T4向外周组织的转运减少也影响了T3的产生[19]。甲状腺素受体增加，从而与T3亲和力较高，导致血浆中的T3水平下降[20-21]。

NTIS的甲状腺激素替代治疗除了几个小样本研究提示甲状腺激素替代治疗对心力衰竭可能有益，在其他如普通ICU患者、早产儿、心脏外科手术患者、营养不良患者中均未见获益。刘泽等[22]一项研究表明，相对于对照组5例患者死于严重心律失常，其余患者BNP水平、LVEF和心功能无明显改善，左旋甲状腺素替代治疗组无一例患者死于心律失常，且BNP水平、LVEF和心功能显著好转。Pingitore等[23]的一项研究显示治疗组在接受治疗1~2d后心率、血浆去甲肾上腺素水平、NT-proBNP、醛固酮明显下降，左心室舒张末容积和每分心搏量增加，而对照组神经内分泌激素水平未发生改变。提示短期内予以左旋甲状腺替代治疗可显著改善神经内分泌激素水平和心功能状况。期待大规模临床对照试验来验证替代治疗对NTIS的价值[24]。

综上所述，甲状腺功能紊乱在AHF患者中常见，FT3可作为AHF患者住院期间和长期全因死亡的独立预测因子。测定甲状腺激素水平对早期判断AHF病情及预后有一定的临床价值。

表4 长期死亡的危险因素分析

图1 FT3按四分位数分组的Kaplan-Meier曲线。

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The relationship between free triiodothyronine level and short-and long-term prognosis of patients with acute heart

failure QUAN Junmin,YAO Qi,TAO Yuan,et al.Department of Cardiology,Shengzhou People’s Hospital,Shengzhou 312400,China Corresponding author:QUAN Junmin,E-mail:hps225@126.com

Objective To investigate the relationship between plasma free triiodothyronine (FT3) level and short- and long- term prognosis of patients with acute heart failure (AHF). Methods A total of 716 AHF patients were enrolled in this study. Plasma thyroid hormone, renal function, electrolytes and brain natriuretic peptide (BNP) were measured within 24h after admission. The patients were grouped according to quartile of FT3 level. The correlation between thyroid hormone level and all- cause mortality was assessed using logistic regression and Cox hazards model. Results 214 patients (34.6%) died during follow- up of 19±13 months. The all- cause mortality increased as FT3 level decreased. Multivariate Cox analysis showed FT3 was an independent predictor for both thirty- day mortality (HR=0.812, 95％CI 0.615~1.009, P＜0.01)and long- term all- cause mortality (HR=0.789, 95％CI 0.664~0.937, P＜0.01) ．Kaplan- Meier analysis showed significant difference in mortality between 2nd to 4th quartiles and 1st quartile(P＜0.01). Conclusion AHF patients with low FT3 level may have higher short- and long- term all- cause mortality.

Acute heart failure;Free triiodothyronine;Outcome

2015-03-16）

（本文编辑：马雯娜）

312400浙江省嵊州市人民医院心内科

全军民，E-mail:hps225@126.com