祝之明

(第三军医大学全军高血压代谢病中心，重庆大坪医院高血压内分泌科，重庆市高血压研究所，重庆 400042)

候鸟之窗

代谢性高血压：病理生理特征与临床实践

祝之明

(第三军医大学全军高血压代谢病中心，重庆大坪医院高血压内分泌科，重庆市高血压研究所，重庆 400042)

高血压已成为严重的全球性公众健康问题，约80%的高血压患者合并代谢紊乱。代谢紊乱不仅增加高血压的心血管代谢风险，也可直接导致血压升高，使高血压更难控制，改善代谢紊乱有助于高血压的治疗和降低心血管相关风险。鉴于代谢紊乱在高血压发病机制中的始动作用，我们提出了代谢性高血压的概念，阐述了代谢性高血压的临床类型，病理生理机制，风险评价和干预,并提出代谢性高血压的研究将有利于开发新的治疗药物和制定更适宜的高血压治疗策略。

代谢性高血压；心血管代谢危险因素；代谢紊乱

1 代谢性高血压的概念与临床类型

遗传、环境和某些继发因素在高血压的发生发展中起着重要作用，我国从上世纪80年代以来，随着社会经济的快速发展及生活方式的显著改变，高血压患病率持续增加，1979年患病率仅为7.83%, 至2008年则上升至26.6%。与此同时，2型糖尿病的患病率从1980年的0.67%上升至2008年的9.7%, 而肥胖患病率从1992年的1.57%上升至2008年的12.2%。重庆及上海市高血压研究所的临床调查表明，约80%的高血压患者合并肥胖、糖尿病、代谢综合征等代谢异常[1]。全球范围内高血压的流行也呈现类似的状况。既往，仅将肥胖与糖尿病作为高血压的危险因素，但大量的临床实践与基础研究证实，这些代谢因素不仅增加高血压的风险，其本身也是高血压的致病因素，控制体重和改善高血糖能显著防止高血压的发生发展,因此，代谢异常是高血压发生发展的重要驱动力。鉴于代谢异常在高血压发生发展中的重要作用，其致病机制又有别于内分泌疾病、肾脏病、大动脉炎、妊娠等常见继发性高血压，我们于2005年提出了代谢性高血压的概念：即代谢异常与血压升高之间存在较为明确的因果关系，又排除了其他形式的继发性高血压，通过干预代谢紊乱能有效地控制高血压[2]，可诊断为代谢性高血压。代谢性高血压的主要临床类型有: 肥胖相关性高血压、糖尿病性高血压、家族性高胆固醇血症相关性高血压、高血压型代谢综合征、高同型半胱氨酸诱导的高血压、高尿酸诱导的高血压等[3-4]，但在临床实践中代谢异常与高血压的发生时间及因果关系常难以界定。代谢性高血压应属继发性高血压范畴，高血压合并代谢紊乱，更易发展成顽固性高血压，加重对靶器官的损害，显著增加心血管风险[2]。

2 代谢性高血压的危险评估

在众多高血压的危险因素中，代谢危险因素占了近2/3，显示代谢紊乱在高血压中的地位与重要性。虽然JNC8, 2014年ASH/ISH社区高血压管理指南，以及2013年AHA/ACC/CDC发布的有效控制高血压的科学建议中未纳入心血管风险分层，但 2013年ESC/ESH的动脉高血压指南[5]及我国高血压指南[6]中仍强调高血压的心血管风险分层，评估因素包括肥胖、血脂异常、血糖异常及代谢综合征等因素。此外，还强调靶器官及临床心肾疾病在其中的作用。从风险分层中显示，高血压心血管危险的评估，并不仅仅根据血压水平的高低，还要结合其合并的代谢危险因素的多少，及是否合并靶器官损害与心肾疾病，因此，代谢危险因素的多少及其严重程度对高血压的危险性分层起着调节作用，具体参见《中国高血压防治指南2010》有关高血压分类与分层方法的描述[6]。如Framinghan心脏研究[7]显示在总胆固醇水平和收缩压相同的情况下，有糖耐量异常和其他危险因素者，其心血管危险性将显著升高。Interheart研究[8]表明随着心血管代谢危险因素的聚集增加，心肌梗死的危险性呈线性上升，单因素与多重危险因素聚集相比，其心血管危险可相差数10倍。

3 代谢性高血压的病理生理机制

外周阻力血管的高反应性和重构是高血压的重要病理生理特征。然而，许多研究证实高血压患者合并代谢紊乱时大血管结构和功能也受损明显，致血管的顺应性下降，内皮功能障碍及动脉粥样病变[9]。另外，血管损害的形式与代谢紊乱的病因有关，血脂异常使单核细胞粘附并迁移至内皮下导致大血管动脉粥样硬化，其机制与单核细胞和平滑肌细胞摄取LDL-C形成泡沫细胞，进一步发展成脂质斑块，使血管纤维化和钙化，导致血管顺应性的降低有关。高血糖则主要导致血管炎症和氧化应激增强，氧自由基损伤血管内皮致使视网膜和肾脏的微血管受损。此外，高糖激活细胞多元醇代谢途径，PKC和氨基己糖途径的激活，以及糖基化终末产物的形成也损伤血管。肥胖导致的高血压的机制更复杂，包括内皮受损、肾脏损害、呼吸睡眠暂停综合征、压力感受器调节异常、肾素-血管紧张素-醛固酮和交感神经系统激活。近年发现，病变脂肪组织可产生各种脂肪因子、炎症因子和血管活性肽，而这些因子水平的升高对血管结构与功能异常有显著的影响。新近研究提示，胃肠道菌群失调、胃肠激素分泌异常等在心血管代谢病的发病中起重要的作用[10-11]。人类肠道的菌群不但在免疫和抗病方面有重要的作用, 还与代谢密切相关, 特别是其可以通过调节宿主营养物质吸收存储相关的基因，影响宿主的能量平衡。肠道菌群的失调，包括菌群数量和比例的失调和定位转移异常，可导致机体对营养物质的吸收增加和肠屏障功能受损，内毒素产生增加以致机体炎症水平上升，提示肠道菌群的变化是心血管代谢病发生的一个重要因素[12]。另外，近30年来，临床实践显示肥胖合并糖尿病患者在接受胃肠道代谢手术后，糖尿病和肥胖得到显著改善，疗效明显优于常规内科治疗[13-14]，且伴随的心血管结构和功能异常也得到明显缓解。我们最近研究[15]显示遗传性高血压大鼠(SHR)经胃肠道代谢手术后，明显改善了其心血管重塑和代谢异常，其机制与拮抗交感神经激活有关，实验结果同样在代谢性高血压行胃肠道代谢手术者中证实。上述证据提示胃肠道并不只负责消化吸收，也参与心血管代谢的调控，可能是代谢性高血压的始动器官之一 (见图1)[16]。

图1 胃肠道功能异常在代谢性高血压发病中的作用

4 代谢性高血压的综合干预

代谢性高血压的治疗需强调血压的控制和代谢紊乱的改善并重，目前的治疗策略包括生活方式干预、药物治疗和代谢手术等。

4.1 生活方式干预 健康的饮食和有氧运动锻炼对减轻体重、降低血脂水平、控制血糖和血压有重要的作用。富含蔬菜水果、低盐、低脂、高钾的膳食，如DASH膳食方式、地中海膳食方式等均已被证实对心血管代谢病有较好的防治作用。近年，我们的研究表明膳食辣椒素可通过激活瞬时受体电位通道香草醛亚家族1(TRPV1，辣椒素受体)，膳食薄荷醇可通过激活TRPM8(冷敏感通道)具有减肥、调脂和降低血压的作用，提示这些膳食因子可能适用于代谢性高血压的干预[17-19]。然而，单纯的生活方式干预对于高血压合并多种危险因素及靶器官损害患者的作用是有限的[20]，如限制高盐摄入仅使血压下降2～8 mmHg, 运动也仅使血压下降4～9 mmHg, 必须结合其他治疗。

4.2 药物治疗 目前认为，对于生活方式干预效果不明显的患者应尽快实施药物干预。近年研究显示，用于改善糖代谢的胰高血糖样肽(GLP-1)类似物和抑制GLP-1降解的二肽基肽酶制剂(DDP-4抑制剂)被证实不仅具有良好的降低血糖的作用，还具有减肥、降压、改善胰岛素抵抗等显著的心血管代谢保护效应。我们最近研究显示给予自发性高血压大鼠DPP-4抑制剂能明显降低血压，改善血管舒张功能[21]。我们最近的Meta分析表明，与其他降糖药比较，GLP-1激动剂的降压作用最明显[22]。在国内外的高血压治疗指南中，一些传统的降压药物被推荐用于高血压合并代谢异常的患者：二氢吡啶类钙拮抗剂适用于治疗高血压合并动脉粥样硬化；血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂被推荐用于高血压合并代谢综合征或糖尿病肾脏病变患者的首选。ALPS-J研究纳入199例伴有高血压的冠心病患者，随机分为两组，并给予阿折地平16 mg/d或氨氯地平5 mg/d治疗48周。结果显示，两组的斑块面积百分比均出现显著性下降[23]。RENAAL研究比较了1513例2型糖尿病伴临床蛋白尿患者使用氯沙坦加传统抗高血压治疗和安慰剂加传统抗高血压治疗的疗效。结果显示，氯沙坦对2型糖尿病肾病患者有显著的肾脏保护作用[24]。我们的一项随机、双盲、平行对照的临床试验证实，对于非糖尿病的肥胖性高血压患者，降压药联合应用二甲双胍能够有效减少内脏脂肪、炎症因子及降低总胆固醇水平[25]。我国高血压多与高盐摄入有关，肥胖相关性高血压多存在交感神经系统激活，因此，小剂量的利尿剂和beta受体阻滞剂也适用于代谢性高血压的联合治疗。

4.3 代谢手术 主要适用于生活方式改变无效，药物治疗效果不好，合并糖尿病或(和)肥胖，又具备手术适应征的顽固性高血压患者。代谢手术根据原理一般分为3类[26-28]：一是容量限制型，通过单纯胃改造，减少胃容量，进餐早期即产生饱感，限制饮食的摄入达到治疗目的，如腹腔镜胃袖套状切除术(Laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)；二是吸收不良型，通过缩短小肠功能段的长度，减少营养物质的吸收，如胆胰转流术(Biliopancreatic diversion，BPD)；三是混合型，包括胃容量缩小和小肠旁路形成，既能限制摄入又能减少吸收, 如胃转流手术(Roux-en-Y grastric bypass，RYGB)。上述术式中，Roux-en-Y胃转流术因其疗效好且并发症少等优势而应用广泛；可调节胃束带术因其复发率高，已不再使用；胃袖套状切除术手术操作相对转流手术简单，现多采用腹腔镜微创手术，近年来的开展也较多。瑞典肥胖队列研究显示，在代谢手术6月后，收缩压和舒张压分别降低11 mmHg和7 mmHg[29-30]。对比研究不同代谢手术的短期和长期降压作用结果显示[31]，胃转流术后2年分别降低收缩压和舒张压为12.1 mmHg和7.3 mmHg，在术后10年为5.1 mmHg和5.6 mmHg，与对照组相比有显著降压效果。Sarkhosh等针对腹腔镜袖状胃切除术降压作用，分析了2000年8月到2011年9月的33项涉及3997例患者，平均随访16.9±9.8月的临床研究，腹腔镜袖状胃切除术平均能完全缓解58%的高血压，平均75%的高血压患者术后好转[13]。Fernstrom等研究表明，代谢手术后血压下降和持续体重减轻效果依赖于患者术前的血压状态，正常血压和已服用降压药物的高血压患者在术后血压下降幅度较小，严重高血压患者术后血压显著下降[32]。临床研究已明确代谢手术能长期显著降低血压，同时改善高血压相关多种心血管危险因素，是综合治疗顽固性高血压的有效方法，但目前高血压治疗的手术适应征、禁忌征还需进一步探讨。我科与胃肠外科合作，对肥胖或2型糖尿病合并高血压的患者行腹腔镜Roux-en-Y胃转流术, 分析其术前及术后血压及血管功能的变化情况，及其与体重、体质指数、腰围的关系，发现代谢手术能够有效降低患者血压及改善血管舒张功能，且血压下降与体重、体质指数、腰围无显著相关性[15]。目前，代谢手术降压的机制尚不完全清楚，我们研究提示与拮抗交感神经激活有关。近年，肾脏的交感神经消融术(RSD)应用于治疗顽固性高血压，而新近的随机双盲前瞻性研究发现，RSD并未能显著降低顽固性高血压患者的血压，但RSD是否对血糖、胰岛素抵抗及其他代谢指标有改善值得进一步探讨[33-34]。相比较而言，代谢手术降压的近远期疗效较明确，其改善糖脂代谢紊乱的效果尤为显著。合并代谢紊乱的顽固性高血压患者其他治疗无效的情况下，推荐行代谢手术治疗，但应严格把握手术的适应症。

综上所述，代谢性高血压是一种临床综合征，有别于传统的高血压类型。无论是在概念、诊断标准、还是病理生理机制和治疗上，代谢性高血压和其他类型的高血压有显著的差异，进一步深入研究代谢性高血压将有助于更全面、更科学地控制高血压及其相关并发症。

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[收稿2014-12-02;修回2014-12-21]

(编辑：谭秀荣)

Metabolic hypertension:pathophysiological characteristics and clinical practice

ZhuZhiming

(Center for Hypertension and Metabolic Diseases, Department of Hypertension and Endocrinology, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing Institute of Hypertension, Chongqing 400042，China)

Hypertension has become a serious public health problem worldwide, and about 80% of hypertensive patients are complicated with different forms of metabolic abnormalities. Metabolic disturbances not only increase the cardiometabolic risk for hypertension, but also directly cause high blood pressure, furthermore making hypertension difficult to control. Improving metabolic disturbances is beneficial for both hypertension treatment and cardiometabolic risk reduction. Due to the importance of metabolic abnormalities in the pathogenesis of hypertension, we propose a concept of metabolic hypertension. We interpret the clinical types, pathogenesis, risk evaluation and management of metabolic hypertension in this review. Studies on metabolic hypertension would facilitate the design of novel therapeutic targets and development of rational antihypertensive strategy.

hypertension; pathogenesis; metabolic abnormalities

国家重点基础研究发展计划(NO:973计划，2012CB517805)。

祝之明，男，主任医师，973首席科学家、长江奖励计划特聘教授、国家杰出青年基金获得者。现为第三军医大学全军高血压代谢病中心主任、重庆大坪医院高血压内分泌科主任、重庆市高血压研究所所长，全军心血管内科专委会副主任委员、国家心血管病中心专家委员会委员、全军心血管专业委员会副主委、美国心脏协会高血压及动脉粥样硬化研究委员会Fellow(FAHA)、国际高血压学会(ISH)会员、中国高血压联盟常务理事、中国医师学会心血管专业委员会委员、中国医师学会高血压专业委员会常委、重庆市糖尿病专委会副主委。长期致力于高血压和代谢病的基础和临床研究，首次揭示了非选择性阳离子通道—瞬时受体电位通道(TRPCs)在高血压发病中的作用，系统揭示激活辣椒素受体(TRPV1)改善心血管代谢异常的机制。建立了心血管与代谢病融为一体的新型交叉学科，并系统研究了代谢综合征。先后主持国家973项目、国家自然科学基金重点项目、教育部“创新团队发展计划”等20余项课题。近年在CellMetab，CircRes，CellRes，Diabetes，ATVB，Hypertension等SCI杂志发表论著70余篇，被引用1000余次，主编《代谢综合征病因探索与临床实践》等专著2部。以笫一完成人获国家自然科学二等奖1项，国家科技进步二等奖1项，省部级科技进步一、二等奖5项。获全国优博论文指导教师、中国科协“求是杰出青年实用工程奖”、中国青年科技创新优秀奖、首批新世纪百千万人才工程国家级人选、总后科技金星、全国优秀科技工作者等荣誉称号。

R544.1

A

1000-2715(2015)01-0001-05