汪捷猛 赵岩 李长道

急性冠状动脉综合征PCI术后近期交叉应用替格瑞洛和波立维的临床研究

汪捷猛 赵岩 李长道

作为冠心病， 特别是急性冠脉综合征（ACS）治疗的重要手段， 冠脉介入治疗（PCI）可以心肌血运重建， 改善心肌缺血。PCI的成功率及患者预后不仅取决于PCI手术操作， 还与积极的药物治疗和生活方式干预密切相关。双联抗血小板治疗可以降低PCI术后支架内血栓及缺血事件的发生。临床上常用的抗血小板方案主要为在阿司匹林基础上加用氯吡格雷。目前， 新型口服抗血小板药——替格瑞洛已在临床上应用，临床研究已经证实了替格瑞洛较氯吡格雷能够进一步降低主要终点事件， 而且出血风险并未增加［1］。但是， 现在替格瑞洛尚未列入医保范围， 在实际临床工作中常常遇到替格瑞洛和氯吡格雷交叉应用的现象。本文主要观察与总结ACS患者PCI术后交叉应用替格瑞洛和氯吡格雷的有效性与安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以本院2013 ～2014年住院ACS介入治疗患者 （ 包括不稳定型心绞痛、急性心肌梗死）为入选对象，共236例， 男128例， 女108例， 年龄37～81岁， 平均年龄（51±15.7）岁。排除下列患者: 预计从心电图（ECG）到首次PCI 球囊扩张时间＞120 min；因指示事件接受负荷剂量或维持剂量替格瑞洛、氯吡格雷；随机化前24 h同时给予或者计划同时给予可能增加出血风险的药物或强效细胞色素P450 3A抑制剂， 后者在研究期间不能停用；研究期间拟行外科手术；已知具临床意义的血小板减少或贫血；需要透析；在没有功能性植入式起搏器的情况下， 具备以下任一条件：已知病态窦房结综合征、二或三度AV阻滞或记录可疑心动过缓引起的晕厥。所有患者符合PCI要求， 常规进行术前准备， 特别是药物准备， 如双抗血小板、他汀类药物、肝素等。入选患者随机分为A组（氯吡格雷组116例）、B组（替格瑞洛组53例）、C组（交叉用药组67例）三组， 三组年龄、性别、体重、伴有高危因素、冠状动脉病变特性、支架特征及枚数、侧枝充盈等一般资料比较， 差异无统计学意义（P＞0.05）， 具有可比性。

1.2 治疗方法 A组：PCI前口服氯吡格雷300 mg， PCI术后75 mg， 1次/d；B组：PCI前口服替格瑞洛180 mg， PCI术后90 mg， 2次/d；C组:PCI前口服替格瑞洛180 mg， 2次/d，7 d后改为氯吡格雷75 mg， 1次/d。三组均观察1个月。

1.3 观察指标 血小板聚集抑制率（IPA）、支架内血栓形成、主要心脏不良事件（MACE）包括心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点， 出血合并症包括主要出血和次要出血事件。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 PCI术后分别于第2天与第8天， 三组患者服用替格瑞洛或氯吡格雷后均于2～3 h抽血检测血小板功能， 测算IPA。三组均有较好的抑制血小板聚集效果， 替格瑞洛IPA明显好于氯吡格雷。但是交叉用药来看， 替格瑞洛换成氯吡格雷后IPA虽保持较好的抑制血小板聚集作用， IPA强度较换药前明显降低， 差异具有统计学意义 （P＜0.05）。见表1。

表1 PCI术后第2天与第8天的IPA变化（%）

2.2 三组患者PCI术后30 d均有1例MACE事件， 而且仅氯吡格雷组出现1例支架内血栓。见表2。

表2 PCI术后30 d支架内血栓及MACE （n）

2.3 三组患者PCI术后30 d均未出现主要出血事件， 但替格瑞洛组和交叉用药组次要出血发生率明显高于氯吡格雷组， 差异具有统计学意义 （P＜0.05）。见表3。

表3 PCI术后出血合并症（n）

3 讨论

PLATO研究显示， 与氯吡格雷相比， 替格瑞洛治疗显著降低ACS患者血管的原因导致的死亡率、心肌梗死或卒中的发生率［1］。替格瑞洛通过较强的P2Y12抑制作用， 使冠脉血栓事件的发生危险进一步降低。本研究结果， 替格瑞洛治疗ACS效果与PLATO一致。替格瑞洛在肠道快速被吸收，被吸收的药物仍为活性物质， 无需在体内进一步生物转化，直接作用并可逆结合血小板二磷酸腺苷（ADP）受体P2Y12。替格瑞洛半衰期达7～8 h。噻吩并吡啶类药物普拉格雷和氯吡格雷为前体药， 普拉格雷经肠道吸收后， 被酯酶快速水解为中间代谢产物， 需肝脏内CYP依赖性氧化作用生成活性代谢产物， 与血小板P2Y12不可逆结合［2，3］。氯吡格雷经肠道吸收后， 需要两次CYP依赖性氧化作用， 第一次CYP依赖性氧化作用在肝脏生成中间代谢产物， 第二次CYP依赖性氧化作用生成活性代谢产物， 与血小板P2Y12不可逆结合［2，3］。氯吡格雷的疗效受制于以下因素：前体药物转化为活性代谢产物缓慢、且多变， 血小板抑制作用不大， 且具有变异性，出血危险性增加， 在疗效反应差的患者中， 支架血栓风险和心肌梗死风险增加［4］。替格瑞洛的P2Y12抑制作用虽是可逆的， 但具有双重抗血小板作用， 表现出更快， 更强和更稳定的血小板抑制作用［5］。同时本研究显示并未增加严重出血风险。主要出血事件三组均无显著差异， 但是次要出血事件，替格瑞洛组和交叉用药组高于氯吡格雷组， 差异具有统计学意义 （P＜0.05）。

国内近2年来治疗ACS应用替格瑞洛逐渐增多， 临床效果已被广大医生认可。由于患者经济承受能力和医保限制，部分PCI术后患者仍然选择替格瑞洛和氯吡格雷交叉用药。本研究结果提示， PCI术后交叉应用替格瑞洛和氯吡格雷， 无论是支架内血栓， 还是近期MACE事件发生率， 均不劣于氯吡格雷， 严重出血风险也未增加， 特别是IPA也强于氯吡格雷。但是本研究样本量较少， 观察时间仅1个月， PCI术后交叉应用替格瑞洛和氯吡格雷的ACS患者应该引起临床关注。2014年ESC公布了替格瑞洛重要研究——ATLANTIC［6］：旨在探讨PCI术前启动替格瑞洛的时机。ATLANTIC是一项在1862例STEMI（＜6 h）拟行直接PCI患者中比较替格瑞洛院前（救护车上） VS 院内（导管室内）给药的国际多中心随机双盲研究。从随机化到造影的中位时间为48 min， 两个治疗策略间中位时间差异为31 min 。替格瑞洛院前VS 院内治疗组间两个协同主要终点无差异。替格瑞洛院前VS 院内治疗组PCI后 ST段抬高回落≥70%的患者比例57.5% VS 52.5%（P=0.055）。两组间MACE 无差异。院前 VS 院内治疗组明确支架血栓少见 （前24 h内， 0 VS 0.8%；30 d时0.2% VS 1.2%）。48 h和30 d时主要出血事件率较低， 且无论采用何种出血定义， 结果均一致。

［1］ Lars Wallentin MD， Ph D， Richard C， et al.Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes.N Engl J Med， 2009， 361（11）:1045-1057.

［2］ Jernberg T， Payne CD， Winters KJ， et al.Prasugrel achieves greater inhibition of platelet aggregation and a lower rate of non-responders compared with clopidogrel in aspirin-treated patients with stable coronary artery disease.Eur Heart J， 2006， 27（10）:1166-1173.

［3］ Wallentin L， Varenhorst C， James S， et al.Pasugrel achieves greater and faster P2Y12receptor-mediated platelet inhibition than clopidogrel due to more efficient generation of its active metabolite in aspirin-treated patients with coronary artery disease.Eur Heart J，2008， 29（1）:21-30.

［4］ Kuliczkkowski W， Witkowski A， Polonski L， et al.Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs: a position paper of the Working Group on antiplatelet drugs resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of the Plish CardiacSociety， endorsed by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology.Eur Heart J， 2009， 30（4）:426-435.

［5］ Storey RF， Husted S， Harrington RA， et al.Inhibition of platelet aggregation by AZD6140， a reversible oral P2Y12 receptor antagonist，compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes.J Am Coll Cardiol ， 2007， 50（19）:1852-1856.

［6］ Montalescot G， Lapostolle F， Silvain J， et al.Prehospital ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction.N Engl J Med， 2014，371（11）:1016-1027.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.07.106

2014-11-05］

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