张健，赵春亭，张利方，付婷婷，张元峰，初晓霞

(1 青岛大学附属医院血液内科,山东 青岛 266003； 2 烟台毓璜顶医院血液内科)



套细胞淋巴瘤41例临床分析

张健1，赵春亭1，张利方1，付婷婷1，张元峰2，初晓霞2

(1 青岛大学附属医院血液内科,山东 青岛 266003； 2 烟台毓璜顶医院血液内科)

目的 探讨套细胞淋巴瘤(MCL)的临床特点、不同化疗方案的疗效及影响预后的因素。方法 回顾性分析2003年1月—2013年12月住院治疗的41例MCL病人的临床资料，结合其临床特征及治疗方案，对疗效及预后因素进行分析。结果 病人中位发病年龄为58岁，男女比例4.13∶1，病人以Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期为主，共34例(82.9%)，累及骨髓者15例，脾大者21例，淋巴细胞计数升高者18例，血小板降低者10例。骨髓受累、白细胞计数增高及血小板计数减少为预后不良因素,外周血单核细胞绝对计数对病人预后无明显影响。Ki-67≥65%组病人1年生存率与Ki-67<65%组比较，差异有显著性(χ2=5.20，P<0.05)。利妥昔单抗联合化疗组总有效率及5年生存率与CHOP方案组比较差异有显著性(χ2=5.33、7.43，P<0.05)。结论 MCL病人多为老年男性，骨髓、脾脏易受累，预后差，利妥昔单抗联合化疗可提高治疗有效率，延长病人生存期。

淋巴瘤，套细胞；利妥昔单抗；预后；因素分析，统计学

套细胞淋巴瘤(MCL)是一种少见的无法治愈的B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，占所有NHL的2.5%～10.0%[1]，具有短期内易复发、长期预后不良的特点，被认为是预后最差的B细胞淋巴瘤之一。MCL的发病具有高度的个体差异性，有研究结果显示，约1/3的病人疾病初期进展缓慢，延迟首次治疗时间对病人长期生存率影响不大[2]，但由于其兼具侵袭性淋巴瘤的特点，大部分病人仍要接受强效的联合化疗[3-4]。因此，了解该病的早期症状、临床特点，对病人制定个体化的治疗方案具有重要的临床意义。本文对41例MCL病人进行了临床分析。现将结果报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2003年1月—2013年12月，青岛大学附属医院、烟台毓璜顶医院住院的MCL病人41例。所有病人均符合WHO淋巴瘤分类诊断标准。

1.2 研究方法

回顾性分析41例MCL病人的临床资料，按照其所用化疗方案分为CHOP方案组和利妥昔单抗(R)联合化疗组，结合其临床特征及治疗方案，对疗效及预后因素进行分析。观察指标如下。①一般指标：性别、年龄、首发症状、淋巴结受累部位及数量、有无B症状及肝脾大等。②实验室指标:血细胞计数、乳酸脱氢酶(LDH)水平、β2微球蛋白(β2-MG)水平、骨髓穿刺检查结果等。③MCL国际预后指数(MIPI)评分。治疗效果参照淋巴瘤疗效评价标准[5]，于病人每完成2～4个正规化疗后进行一次疗效评价，治疗效果分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。总缓解率(ORR)等于CR+PR；无进展生存期(PFS)指从随机分组开始到肿瘤进展或死亡时间。全部病人均通过电话或门诊随访至2014年6月，中位随访时间29个月。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 一般临床特征

①年龄和性别：41例病人中，男33例，女8例，男女比例为4.13∶1。发病中位年龄为58(27～82)岁，其中≥60岁者占47.4%。②首发症状及结外受累情况：以淋巴结大为首发症状的病人占63.4%(26/41)，其中以颈部淋巴结大最常见(16/26)，其次为腹股沟淋巴结大(6/26)。15例病人以结外症状为首发表现，其中以胃肠道起病者9例、眼2例、扁桃体2例、鼻与咽各1例。41例病人中15例累及骨髓，2例累及肝脏，脾大者21例。③临床分期：按照Ann Arbor标准分期，Ⅰ期3例，Ⅱ期4例，Ⅲ期11例，Ⅳ期23例，有B症状者11例。④MIPI评分分级：低危11例，中危17例，高危13例。

2.2 实验室检查

①血常规检查：41例中白细胞(WBC)计数升高者10例(24.4%)，淋巴细胞(LYM)计数升高者18例(43.9%)，单核细胞(AMC)计数升高者14例(34.1%)，血红蛋白(HGB)降低者17例(41.5%)，血小板(PLT)降低者10例(24.4%)。②生化指标：LDH水平升高者11例(26.8%)，β2-MG升高者28例(68.3%)。③细胞增殖指数：23例病人的病例标本进行了Ki-67检测，中位值为35%。

2.3 治疗方法与疗效

采用CHOP方案化疗的28例病人，缓解率为46.4%。采用R方案化疗的13例病人，缓解率为84.6%。41例MCL病人中CR者6例，PR者18例，SD者13例,PD者4例，ORR为58.5%。R联合化疗组疗效优于CHOP方案组(χ2=5.33，P<0.05)。

2.4 影响疗效的因素

骨髓受累、脾大、LYM计数增高影响病人疗效(χ2=4.36～6.19，P<0.05)。见表1。

2.5 AMC计数不同组间WBC、LYM、粒细胞计数比较

AMC≥3.75×108/L与<3.75×108/L组粒细胞计数比较，差异有显著性(z=-2.87，P<0.05)。见表2。

表1 影响MCL病人疗效的因素(例(χ/%))

表2 AMC计数不同组间WBC、LYM、粒细胞计数比较(ccell/109·L-1)

2.6 生存及预后因素分析

本组病人中位生存时间为37个月，2、3和5年总生存率分别为84.8%、73.1%、31.8%；中位PFS为24个月，2、3和5年无进展生存率分别为64.0%、48.0%、4.8%。MIPI分级低、中、高危组病人中位生存期分别为58、52和20个月。R联合化疗组病人5年生存率(72.5%)优于CHOP方案组(27.2%)(χ2=7.43，P<0.05)。

对相关因素进行单因素分析显示，骨髓受累、WBC增高、PLT减少均影响病人的中位生存期，为预后的不良因素(χ2=4.66～14.00，P<0.05)。见表3。将单因素分析中差异有统计学意义的因素纳入COX风险比例模型，多因素分析显示,骨髓受累、PLT减少为影响病人预后的独立危险因素(χ2=5.77、6.33，P<0.05)。见表3。

对23例进行Ki-67检测的病人进行比较显示，Ki-67增殖指数≥65%组与<65%组的病人1年总生存率分别为50.0%、93.8%，中位PFS期分别为19、24个月，两组1年总生存率比较差异有显著性(χ2=5.20，P<0.05)。

表3 影响MCL病人预后的单因素分析

3 讨 论

淋巴瘤是淋巴组织或者器官中的淋巴细胞克隆性增生而发生的肿瘤[6]，MCL发病是由于染色体t(11;14)易位形成IgH-CCND1融合基因，从而导致细胞周期调节蛋白cyclinD1过表达所致。MCL以老年男性多发，且发现时多处于疾病晚期。本组41例MCL病人中，中位发病年龄58岁，82.9%的病人就诊时为疾病Ⅲ～Ⅳ期，与国内其他报道结果相似[7]，其中男性占80.5%，较国内其他报道的比例高，可能与上述病人不同区域及环境差异有关。

对于MCL，临床上常用的治疗方案有CHOP、R-CHOP、R-FC、R-Hyper-CVAD等。国内外研究显示，R-CHOP方案与CHOP方案相比，其在CR率方面有显著优势[8-9]；而R-FC方案不仅总生存率显著低于R-CHOP方案，而且在应用过程中更易出现疾病进展、复发和感染[3]；R-Hyper-CVAD方案治疗有效率和生存率较高，但39%～63%的病人因治疗相关毒副作用严重而不能完成治疗[10]。因此，对于应用R联合化疗的病人，R-CHOP方案是更为合适的选择。本研究也证实R联合化疗组病人的缓解率及生存率均优于CHOP方案组。

MIPI作为评价MCL预后的特定评分指标，包括年龄、ECOG评分、LDH、WBC计数4项指标。本研究中低危组、中危组、高危组病人中位生存期分别为58、52和20个月，与HOSTER等[11]之前研究结果基本一致，但本研究并未显示其对总生存时间具有预测效能。有研究表明，AMC可反映淋巴瘤肿瘤微环境的状态，推断其可作为独立于MIPI以外的反映MCL病人总生存率的指标。研究结果显示，AMC≥3.75×108/L的病人，更易出现WBC、LYM、粒细胞增多和晚期病变等[12]。而本组41例病人中，仅发现AMC对粒细胞数值产生影响，未发现其对MCL病人预后及其他指标产生影响，该差异是否与本研究样本量较小有关，有待于进一步研究观察。

Ki-67是评价细胞增殖最适用及最有识别力的指标，其与肿瘤的分化程度、浸润、转移等密切相关。目前的研究已证实，Ki-67确与淋巴瘤的预后有关，但不同类型的淋巴瘤可以判断预后的Ki-67的临界值可能不同[13-14]。在本次回顾性研究中，Ki-67≥65%组及<65%组的病人总生存率差异有统计学意义。因本组样本量较小，且本研究中两组病人例数差别较大，因此有待于扩大样本后进一步研究证实。

本研究对影响病人预后的因素进行了分析，结果显示，骨髓受累及PLT减少为影响病人预后的独立危险因素，对出现上述问题的病人应给予足够的重视。

虽然多数MCL病人疾病进展迅速且复发率高，但仍有少部分的病人起病隐匿，前期临床症状不明显[2]。本研究中，大部分病人以淋巴结受累症状为首发表现，近1/3的病人虽有骨髓、脾脏受累，但没有明显淋巴结大，均提示MCL是一组高度异质性的疾病，因此，对临床拟诊或确诊后的MCL病人进行全面的检查具有重要的临床价值。

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(本文编辑 厉建强)

MANTLE CELL LYMPHOMA: CLINICAL ANALYSIS OF 41 CASES

ZHANGJian,ZHAOChunting,ZHANGLifang,FUTingting,ZHANGYuanfeng,CHUXiaoxia

(Department of Hematology, The Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266003, China)

ObjectiveTo investigate clinical characteristics,efficacy of different chemotherapies and factors affecting prognosis of mantle cell lymphoma (MCL).MethodsA retrospective review was conducted for clinical data of 41 MCL patients hospitalized in our hospital-from January 2003 to December 2013. The therapeutic effect and prognostic factors were analyzed by combination with their clinical features and therapeutic programs.ResultsThe median age of onset was 58, with male female ratio of 4.13∶1. Thirty-four (82.9%) patients with Ann Arbor stage Ⅲ-Ⅳ were noted, of whom, bone marrow was found to be involved in 15 patients, 21 with splenomegaly, 18 with lymphocytosis and 10 with thrombocytopenia. Bone marrow involvement, increased white blood cells and thrombocytopenia were factors indicating poor prognosis, but peripheral blood absolute monocyte count did not impact prognosis. The survival rate between patients with Ki-67≥65% and Ki-67<65% was significantly different (χ2=5.20,P<0.05). As compared with CHOP regimen,rituximab combined with chemotherapy got better overall response rate and five-year survival (χ2=5.33,7.43;P<0.05).ConclusionMost patients with mantle cell lymphoma are old-age male-bone marrow and spleen are easily involved-with poor prognosis. Cotherapy with Rituximab and chemotherapy can improve the therapeutic effect and extend their life span.

lymphoma, mantle-cell; rituximab; prognosis; factor analysis, statistical

2014-11-18;

2015-03-28

张健(1989-)，女，硕士研究生。

赵春亭(1963-)，男，博士，主任医师，博士生导师。

R730.4

A

1008-0341(2015)04-0436-04