吴 婕 王胜楠 丁俊杰 黄 瑛



·论著·

儿童胃镜检查前不同时点口服或不口服西甲硅油胃镜视野清晰度的随机平行对照试验

吴 婕1,3王胜楠1,3丁俊杰2黄 瑛1

目的探讨儿童胃镜检查前不同时点口服或不口服西甲硅油乳剂对胃镜操作中视野清晰度的影响。方法以复旦大学附属儿科医院胃镜室接受胃镜检查的≥6岁儿童作为研究对象，以随机数字表法分为对照组、西甲硅油20 min和西甲硅油30 min组，分别不口服西甲硅油、胃镜检查前20和30 min口服西甲硅油10 mL，3组均于胃镜检查前5 min口服利多卡因胶浆。以胃镜下视野清晰度(A～D级)作为主要观察指标，以胃镜操作时间，胃镜检查前、检查后即刻和检查后30 min的不良事件，口服西甲硅油和利多卡因的依从性(Wong-Banker面部表情量表法，FPS-R)和患儿家属的候诊依从性(数字疼痛分级法)作为次要观察指标。对西甲硅油30 min组和对照组的视野清晰度行优效性检验(优效标准δ=0.10)，西甲硅油20 min和西甲硅油30 min组的视野清晰度行非劣效性检验(等效标准δ=0.05)。结果2005年3月1日至4月30日600例符合纳入标准行胃镜检查的患儿数据行中期分析，其中6例未记录主要结局指标，594例进入分析。对照组191例，男98例，年龄(10.0±2.6)岁；西甲硅油20 min组193例，男108例，年龄(10.0±2.7)岁；西甲硅油30 min组210例，男111例，年龄(9.8±2.5)岁。①视野清晰度B级及以上比例：对照组为73.8%(141/191)，西甲硅油20 min组为95.3%(183/193)，西甲硅油30 min组为92.8%(195/210)；西甲硅油20 min和30 min组均显著高于对照组(P均<0.001)。西甲硅油30 min组和对照组间差值为19.0%(95%CI：11.9%～26.2%)，P=0.006<0.025；西甲硅油20 min组和30 min组间差值为2.5%(95%CI：-2.1%～7.1%)，P=0.000 69<0.025。②对照组、西甲硅油20 min和30 min组胃镜操作时间分别为(180±96)、(167±71)和(162±81)s，差异无统计学意义(P=0.08)。③3组不良事件发生率相近。④西甲硅油20 min组和30 min组口服西甲硅油的依从性评分≤2分分别为99.0%和97.5%。对照组、西甲硅油20 min和30 min组口服利多卡因的依从性评分≤2分分别为84.0%、75.5%和67.9%，差异有统计学意义(P<0.001)；家属候诊依从性≤2分分别为97.8%、95.7%和97.0%，差异无统计学意义(P=0.346)。结论主要结局指标中期分析支持优效性和非劣效性的假设，试验提前终止。在胃镜检查前20 min口服西甲硅油可提高视野清晰度，且不比胃镜检查前30 min口服效果差。

儿童； 胃镜； 西甲硅油乳剂； 视野清晰度； 随机对照试验

内镜作为最直观的诊断治疗手段,其视野下的清晰度是诊治消化道疾病的关键因素之一，但消化道内常存有大量泡沫影响视野。提高视野清晰度的常用药物有乙酰半胱氨酸、链霉蛋白酶和西甲硅油等。西甲硅油是一种稳定的表面活性剂，可改变消化道黏液内的气泡表面张力，并使之分解。由于西甲硅油口服后不吸收，以原型排出体外，目前尚未报道其毒副作用。其作为一种祛泡剂在成人内镜检查前的消化道准备已有较多研究开展。2014年发表的1项纳入10篇RCT文献(n=1 541)的Meta分析显示，西甲硅油较乙酰半胱氨酸或链霉蛋白酶可显著提高内镜视野的清晰度，同时提示获取较好的视野清晰度所需最低的西甲硅油浓度为0.7 mg·mL-1[1]。对于在内镜准备中不能耐受较大容量液体的患者，可选择较高浓度(20 mg·mL-1)的西甲硅油溶液，且至少在内镜检查前30 min口服[2]。国内的多项研究也证实西甲硅油可提高内镜检查的视野清晰度，并缩短检查时间，且未观察到明显的不良事件[3～8]。但上述文献的研究对象均为成人，未涉及儿童人群。儿童口服西甲硅油是否可提高内镜检查的视野清晰度或提高的程度如何，尚不清楚。

1 方法

1.1 预试验 本研究实施前以检查顺序入组方式进行了299例的预试验，获得西甲硅油干预主要结局指标视野清晰度的初步数据和不良事件的数据，初步证实了西甲硅油在儿童胃镜检查中的安全性和有效性。

1.2 研究设计 假设胃镜检查前30 min口服西甲硅油较不口服西甲硅油可提高视野清晰度，胃镜检查前20 min口服西甲硅油视野清晰度不比检查前30 min口服效果差。本文采用随机对照设计分为3组，观察胃镜的视野清晰度，同时评估3组依从性和不良事件，研究方案见图1。

1.3 注册 本研究在中国临床试验注册中心(www.chictr.org.cn)注册，注册号为：ChiCTR-IOR-15005804。

图1 研究方案

Fig 1 Study protocol

1.4 知情同意和伦理 本研究经复旦大学附属儿科医院(我院)伦理委员会审核，参与研究的家长均对研究知情，并签署知情同意书。需要说明的是，该知情同意书是在胃镜知情同意书基础上添加本研究的相关告知内容， 受试者不论是否同意参与研究，不影响胃镜检查。

1.5 研究对象纳入标准 ①我院具有胃镜检查适应证[9](如反复腹痛、上消化道出血、经常性呕吐、明显消化不良症状等)的连续病例 ；②年龄≥6岁，男女不限；③患儿能够配合完成胃镜检查。

1.6 研究对象排除标准 ①有胃镜检查禁忌证[9](如发热、严重的心肺疾病或处于休克昏迷状态等不能耐受检查者等)。②有利多卡因胶浆及西甲硅油乳剂禁忌证者。

1.7 观察指标

1.7.1 主要观察指标及判断标准 视野清晰度[4]：①A级:全胃无泡沫，视野清晰；②B级:胃窦无泡沫，视野清晰；胃体、胃底少许泡沫，视野尚清；③C级:胃体、胃底及胃窦散见部分泡沫，视野受影响；④D级:几乎所有胃黏膜表面附着多量泡沫，需用生理盐水冲洗方能有效观察黏膜性状。由胃镜操作医生及胃镜协助护士共同观察。

1.7.2 次要观察指标及判断标准 ①胃镜操作期间生理盐水冲洗量；②胃镜操作时间：胃镜进入口腔至退出口腔时间(s)，由胃镜协助护士记录。③不良事件：观察和记录胃镜检查前、胃镜检查结束后即刻、胃镜检查结束后30 min的不良事件，由胃镜协助护士记录；④服药依从性：由预检护士采用Wong-Banker面部表情量表(FPS-R)评分(0～5分)[10]评估，0分为依从性最好，5分为最差。⑤候诊依从性：由预检护士采用数字疼痛分级法评分(0～10分)[10]，0分为完全接受候诊时间，10分为完全不接受候诊时间。

1.8 样本量计算 采用优效性/非劣效性样本量计算公式，设α=0.025，把握度(1-β)=0.8。①根据预试验视野清晰度B级及以上的比例，不口服西甲硅油患儿为75%(p2)，胃镜检查前30 min口服西甲硅油为95%(p1), 优效标准δ为10%，计算样本量为每组185例；②胃镜检查前20 min口服西甲硅油视野清晰度B级及以上比例不差于检查前30 min口服，设p1=p2=0.95,非劣效区间δ为5%，则两组各需300例。取最大样本量每组300例。

1.9 随机方案实施和分组 由本文第一作者以Excel软件产生随机数字表并以此明确组别，符合纳入标准的患儿在胃镜检查前由胃镜室预检护士按事先做好的随机对照表，依次进入对照组或西甲硅油20 min组或西甲硅油30 min组。

1.10 干预措施和方案 对照组不予西甲硅油，胃镜检查前5 min口服盐酸利多卡因胶浆(江苏济川制药有限公司，剂量为每岁1 mL)。西甲硅油20 min和30 min组分别于胃镜检查前20和30 min口服西甲硅油乳剂(Berlin-Chemie AG，德国)10 mL,胃镜检查前5 min口服盐酸利多卡因胶浆(剂量为每岁1 mL)。

1.11 盲法 本研究结局指标的观察者(胃镜操作医生和协助护士)对患儿的组别不知晓；统计分析人员对患儿各组别编号代表的具体干预措施不知晓。

1.12 偏倚风险控制 对参与视野清晰度判别的胃镜室医生和协助护士行统一的集中培训，并在胃镜操作台的显要位置张贴视野清晰度判别的示意图。

1.13 中期分析计划 在各组完成所需样本量50%以上时行中期数据分析，若分析结果支持视野清晰度胃镜检查前30 min口服西甲硅油优效于对照组，胃镜检查前20 min口服西甲硅油非劣效于检查前30 min口服的结论，则提前终止试验。

1.14 数据剔除标准 对于未记录主要结局指标的病例予以剔除。

2 结果

2.1 一般情况 2015年3月1日至4月30日完成本试验的患儿600例，主要结局指标未填写剔除6例(对照组、西甲硅油20 min和30 min组分别为1,3和2例)，594例行中期分析。胃镜第一诊断：胃窦炎376例，浅表性胃炎160例，球部溃疡21例，其他(如过敏性紫癜、食管炎等)37例。对照组191例，男98例，年龄(10.0±2.6)岁；西甲硅油20 min组193例，男108例，年龄(10.0±2.7)岁；西甲硅油30 min组210例，男111例，年龄(9.8±2.5)岁。3组性别构成和年龄差异均无统计学意义(χ2=0.868,P=0.648;F=0.430,P=0.651)。

2.2 3组视野清晰度比较 表1显示，视野清晰度B级及以上比例，对照组73.8%，西甲硅油20 min组95.3%，西甲硅油30 min组92.8%；西甲硅油20 min和30 min组均显著高于对照组(P均<0.001)。西甲硅油30 min组和对照组间差值为19.0%(95%CI:11.9%～26.2%)，P=0.006(<0.025)。西甲硅油30 min组和20 min组间差异无统计学意义，两组差值为2.5%(95%CI:-2.1%～7.1%)，P=0.000 69(<0.025)。因此本研究提前终止。

2.3 3组次要结局指标比较

2.3.1 生理盐水冲洗 对照组、西甲硅油20 min和30 min组行生理盐水冲洗分别为10例(5.2%)、3例(1.6%)、5例(2.4%)，分别冲洗20～30 mL。

表1 3组视野清晰度评估[n(%)]Tab 1 The quality of visual field among 3 groups[n(%)]

Notes The difference of A and B grade of visual field between simethicone 30 min group and control group was 19.0%(95%CI:11.6%-26.2%),P=0.006<0.025. The difference of A and B grade of visual field between simethicone 20 min group and 30 min group was 2.5% (95%CI:-2.1% to 7.1%),P=0.000 69<0.025

2.3.2 胃镜操作时间 对照组、西甲硅油20 min和30 min组胃镜操作时间分别为(180±96)、(167±71)和(162±81)s，3组间差异无统计学意义(F=2.518，P=0.08)。

2.3.3 不良事件 3组研究中观察到的不良事件包括腹痛、腹胀、恶心、呕吐、咽痛和眼角出血点(表2)。胃镜检查后即刻腹痛、咽痛的发生率3组差异无统计学意义，余不良事件发生例数少未行统计学分析。

表2 3组胃镜检查前、检查后即刻和检查后30 min不良事件比较[n(%)]

Tab 2 Adverse events of three groups before endoscopy, immediately after endoscopy and 30 min after endoscopy[n(%)]

Notes 1)χ2=2.645,P=0.266; 2)χ2=0.120,P=0.942

2.3.4 依从性评估 西甲硅油20 min组和30 min组口服西甲硅油依从性评分≤2分分别为99.0%和97.5%。对照组、西甲硅油20 min和30 min组口服利多卡因的依从性评分≤2分分别为84.0%、75.5%、67.9%，差异有统计学意义(χ2=21.244,P<0.001)；家属候诊依从性≤2分分别为97.8%、95.7%、97.0%，差异无统计学意义(χ2=2.12,P=0.346)。

3 讨论

本研究以优效性和非劣性随机对照设计观察了胃镜检查前不同时间给予西甲硅油后的胃镜视野清晰度，统计学效能较好，结论可信。考虑到本文主要结局指标胃镜视野清晰度为主观指标，故本研究实施前进行培训，统一评估方法，且观察者对分组情况不知晓，测量偏倚的可能性较小。同时，本研究制定了中期数据分析计划，如获得优效性和非劣效性结果，即终止试验，避免了不必要的试验周期。本文进入分析的有效数据为594/600例(99%)，考虑到剔除数据的比例非常小，未采用ITT分析，采用符合方案集策略分析对本文的结果影响不大。

目前胃镜作为儿科消化道疾病诊治的重要手段，如何在尽可能短的时间内做出准确的诊断非常重要。但胃镜的临床操作中常因胃内泡沫较多，而干扰胃镜医生的判断，延长胃镜操作时间增加被检查者的痛苦[11]。鉴于西甲硅油相关成人研究和本文预试验的结果，本文以随机平行对照设计，以单纯口服利多卡因作为对照组，提出第1个临床假设：即胃镜检查前30 min口服西甲硅油较对照组是否可以显著提高胃镜检查的视野清晰度；同时有文献报道，胃镜检查前口服祛泡剂或其他准备药物应在30 min以内或10～20 min时效果最佳[2,12]，故本研究提出第2个临床假设：胃镜检查前20 min口服西甲硅油视野清晰度B级以上比例不比检查前30 min口服差。本研究的结果显示，胃镜检查前30 min口服西甲硅油B级以上比例占92.8%，优效于对照组的73.8%，该结论与成人相关研究一致；且胃镜检查前20 min口服非劣于检查前30 min口服，提示口服西甲硅油后20 min可行胃镜检查，不必等到30 min再行胃镜检查，可缩短患儿等候检查时间，提高效率。

有研究显示，胃镜检查前口服西甲硅油可缩短胃镜检查时间[13]，本研究对照组、西甲硅油20 min和30 min组平均胃镜操作时间为180、167、162 s，虽然该指标可能受疾病严重程度、操作者熟练程度的影响，但本研究胃镜操作人员均有相近的概率对3组患儿行胃镜检查，可基本消除操作者熟练程度混杂因素的影响，本研究结果总体呈现口服西甲硅油降低胃镜操作时间的趋势(P=0.08)。

本研究特别关注口服西甲硅油在行胃镜检查时的不良事件和依从性。结果显示，在本研究的3个观察时点，胃镜检查后即刻腹痛、咽痛的不良事件发生率较高，3组间差异无统计学意义，余不良事件的发生率均<5.2%。提示西甲硅油不增加不良事件的发生率，在胃镜检查中应用是安全的。既往的研究也提示西甲硅油安全性较好，可用于婴儿腹胀或其他疾病的治疗[14]。值得注意的是，西甲硅油20 min和30 min组胃镜检查后即刻的腹痛发生率有低于对照组的趋向，且既往也有文献支持该作用[15,16]。本研究还观察到在胃镜检查30 min后西甲硅油30 min组眼角出血点发生率较高，分析原因可能与胃镜检查时患儿哭闹或个体差异有关。

在用药依从性方面，本文结果显示口服西甲硅油的依从性非常好(≤2分占97.5%以上)，因西甲硅油略带香蕉口味，为乳白色，与牛奶较为接近，易被儿童所接受。但胃镜检查前20 min和30 min口服西甲硅油降低了利多卡因的依从性(75.5%、67.9%vs84.0%)，可能与口服液体次数(检查前再次口服利多卡因)及服用总量增加有关。

本研究与医药厂商无任何利益关系。

结论: 在胃镜检查前20 min口服西甲硅油可显著提高视野清晰度，且非劣于胃镜检查前30 min口服。

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(本文编辑：丁俊杰)

Efficacy of the prior administration of simethicone on the quality of visual field in upper gastrointestinal endoscopy in pediatric patients: A randomized, parallel controlled trial

WUJie1,3,WANGSheng-nan1,3,DINGJun-jie2,HUANGYing1

(1DepartmentofGastroenterology,Children′sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102, 2EditorialDepartmentofChineseJournalofEvidence-BasedPediatrics,Shanghai201102,China; 3Co-firstauthor)

HUANG Ying，E-mail: yhuang815@163.com

ObjectiveTo assess the relative efficacy of no premedication versus simethicone administered 20 or 30 minutes before upper gastrointestinal endoscopy in pediatric patients.MethodsPatients older than 6 years who received upper gastrointestinal endoscopy in operating room of digestive endoscopy of Children′s Hospital of Fudan University were included. They were randomly assigned to control group (no simeithicone), simethicone group 1 (receiving simeithicone 20 min before endoscopy), simethicone group 2 (receiving simeithicone 30 min before endoscopy). The 3 groups all received lidocaine (1 mL·year-1) as preparation 5 min before endoscopy. Primary outcome was the quality of visual field (ranging from A to D). Secondary outcomes were the time needed for the examination, adverse events, the acceptability and compliance. The superiority test was employed to compared the difference of quality of visual field between control and simeithicone groups 2 (δ=0.15) and the non-inferiority test was used to compared the difference between simeithicone 1 and 2 groups (δ=0.05).ResultsA total of 600 children enrolled in this study from March 1st to April 30th in 2015 were used for preliminary analysis. Six patients loss of the primary outcome were excluded. There were 594 children in the final analysis. There were 191 children (98 boys) in the control group with the mean age of (10.0±2.6) years, 193 children(108 boys) in simethicone group 1 with the mean age of (10.0±2.7) years, 210 children(111 boys) in simethicone group 2 with the mean age of (9.8±2.5) years. The percentage of children whose visual field quality graded as A or B was 73.8% in the control group(141/191), 95.3% in simethicone group 1 (183/193) and 92.8% in simethicone group 2 (195/210). The percentage of children whose visual field quality graded as A or B either in simethicone 1 group or simethicone group 2 was higher than that in control group(P<0.001). There was significant difference between control and simethicone 2 groups (21.3%, 95%CI:11.9%-26.2%,P=0.006<0.025), and between simethicone group 1 and simethicone group 2(2.5%, 95% CI: -2.1% to 7.1%,P=0.000 69<0.025). The time taken for the examination in 3 groups was (180±96)vs(167±71)vs(162±81) s, without significant difference. The possibility of adverse events was similar among 3 groups.There were 99% and 97.5% in simethicone group 1 and simethicone group 2 that the scores of compliance for receiving simethicone were below 2. And there were 84%, 75.5% and 67.9% in the control group, simethicone group 1 and simethicone group 2 that the scores of compliance for receiving lidocaine were below 2 (P<0.001). There were 97.8%, 95.7%, 97% in 3 groups that the scores of compliance for waiting for the endoscopy were below 2 (P=0.346). ConclusionAccording to the results of the current analsis, the trial was stopped early. Adding simethicone in preparation 20 min before upper gastrointestinal endoscopy can improve the quality of visual field, and the efficacy is not inferior to 30 min before endoscopy.

Children;Upper gastrointestinal endoscopy;Simethicone;Visual field quality;Randomized controlled trial

国家重点专科专项基金

1 复旦大学附属儿科医院消化科 上海，201102；2 《中国循证儿科杂志》编辑部 上海，201102；3 共同第一作者

黄瑛，E-mail:yhuang815@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.04.002

2015-05-17

2015-07-30)