胡秀红，牛哲莉，王 静，杨洪娟，李明明，任广伟，崔红蕊，王会卿

（1.河北医科大学第一医院肾内科，河北 石家庄 050031；2.定州市妇幼保健院呼吸科，河北 定州 073000）

肾损伤分子-1、胱抑素C和尿肌酐联合检测对先心病体外循环术所致急性肾损伤的诊断价值

胡秀红1，牛哲莉1，王 静1，杨洪娟1，李明明1，任广伟1，崔红蕊1，王会卿2

（1.河北医科大学第一医院肾内科，河北 石家庄 050031；2.定州市妇幼保健院呼吸科，河北 定州 073000）

目的 探讨尿肾损伤分子-1(KIM-1)、血清胱抑素C(CysC)和尿肌酐对先心病体外循环术所致急性肾损伤(AKI)的诊断价值。方法选取2014年5～10月在我院心外科行先心病体外循环手术患者100例，根据尿肌酐的水平分为AKI组(n=26)和非AKI组(n=74)，检测两组术前、术后KIM-1、血清CysC、尿肌酐、尿白蛋白、肾小球滤过率(eGFR)等，分析其对AKI的诊断价值。结果AKI组KIM-1、血清CysC、KIM-1/尿肌酐术后均明显上升(P＜0.05)，且在术后12 h达到峰值后缓慢下降，而非AKI组KIM-1,CysC变化不明显，两组上述指标比较差异均有统计学意义(P＜0.05)；AKI组尿白蛋白/肌酐值(UACR)术后明显上升，术后12 h左右达到峰值，而非AKI组UACR术后基本未明显变化；AKI组和非AKI组UACR在术后2 h后比较差异具有统计学意义(P＜0.05)，eGFR与UACR变化相反；KIM-1=325.96 ng/L时，灵敏度为83.45%，特异度为71.03%，ROC下面积最大。当三者联合检测时，ROC下面积最大。结论诊断先心病体外循环手术所致AKI时，尿肌酐无明显变化的情况下KIM-1及CysC均有改变，联合检测KIM-1、血清CysC和肌酐可提高诊断准确率，降低漏诊和误诊率。

肾损伤分子-1；血清胱抑素C;肌酐；急性肾损伤；诊断价值

随着医学的发展，先天性心脏病(先心病)体外循环术日臻成熟，其并发症发生率明显降低，但急性肾损伤(Acute kidney injury，AKI)仍然是其术后较严重并发症之一，严重者会引起急性肾功能衰竭，严重威胁患者的生命，故早期发现、早期诊断AKI的意义重大，可减少急性肾功能衰竭的发生，且对判断疾病预后有帮助。有研究报道急性肾损伤时肾损伤分子-1 (Human kidney injury molecule-1，KIM-1)及血清胱抑素C(Cystatin C，CysC)可作为AKI的早期断指标，但关于AKI的新型标志物的临床效果评价还未取得一致意见，单独检测一种标志物可能会因为测定方法的灵敏度不够而出现假阴性，而联合检测可起到互补的作用[1-2]。AKI传统的分子标志物有白介素-18、中性粒细胞明胶蛋白酶相关载脂蛋白等，但其常存在检测过程复杂、出结果慢、假阴性率高等不足，而KIM-1、CysC和尿肌酐具有检测取材简便、快速等优点。本研究旨在探讨联合检测KIM-1、CysC和尿肌酐在先心病体外循环术后早期急性肾损伤中的诊断价值，为AKI的早期发现、早期诊断、早期治疗和改善预后提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年5～10月在我院心外科行先心病体外循环手术患者100例，所有患者均为先心病患者，均根据心电图、X线和超声心动图等明确诊断。其中男性57例，女性43例，年龄1～14岁，平均(4.69±1.23)岁。排除术前肾功能不稳定，波动范围超过基线值20%，急慢性感染，近期急性肾功能衰竭，CKD分期4期和5期的患者。详细记录患者的各种相关资料，如性别、年龄、既往病史等。

1.2 标本采集及预处理 入选患者分别于术前及术后2 h、6 h、12 h、24 h、48 h等不同时间段各采集血样5 ml检测血CysC、尿肌酐(Scr)，并于术前及术后2 h、6 h、12 h、24 h、48 h等不同时间各采集尿样5 ml检测KIM-1，每份标本以2 000 r/min离心10 min，取等量上清液，于-40℃保存。

1.3 实验室检测 采用化学发光法检测血CysC、Scr，酶联免疫吸附法(ELISA)检测尿KIM-1，尿白蛋白测定采用联苯三酚红比色法，采用苦味酸动力学法测定尿肌酐，均严格按照试剂盒说明书进行操作。计算尿白蛋白/肌酐值(Urine albumin to creatinine ratio，UACR)，采用修订的MDRD方程估算肾小球滤过率(eGFR)[3]：男性 eGFR=186×(尿肌酐/ 88.4)-1.154×年龄-0.203；女性eGFR=186×(尿肌酐/ 88.4)-1.154×年龄-0.203×0.742)(肌酐单位：μmol/L)。

1.4 AKI诊断标准[4]肾功能在≤48 h内迅速降低，尿肌酐升高≥26.4 μmol/L或较基线值升高≥50%(或增至基线值的1.50倍)，尿量＜0.5 ml·kg-1·h-1且≥6 h，即可诊断AKI。

1.5 统计学方法 应用SPSS15.0统计软件进行统计处理，计量数据以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，采用Pearson相关分析指标间的关联性，采用受试者工作曲线(ROC)曲线分析KIM-1、CysC、Scr联合检测对AKI的诊断价值；以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的AKI发生情况 本组100例患者中26例术后48 h内Scr有不同程度的升高，均符合AKI诊断标准，AKI发生率为26.0%，其余74例为非AKI组。AKI组患者中男性15例，女性11例，平均年龄(4.53±1.22)岁；非AKI组患者中男性42例，女性32例，平均年龄(4.62±1.32)岁；两组患者的性别和年龄比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。AKI组1例肾功能严重损伤，接受肾脏替代治疗后恢复。

2.2 两组患者手术前后KIM-1、CysC及KIM-1/ Ucr水平比较 AKI组KIM-1、CysC术后均明显上升，且在术后12 h达到峰值后缓慢下降，而非AKI组KIM-1、CysC变化不明显。考虑到患者术后的尿量不同，可能对KIM-1产生影响，故计算KIM-1/Ucr，其变化趋势与KIM-1基本一致，见图1。

图1 两组患者手术前后KIM-1、CysC及KIM-1/Ucr水平变化比较

2.3 两组患者手术前后UACR、eGFR水平比较 AKI组UACR术后明显上升，术后12 h达到峰值后缓慢下降，而非AKI组UACR术后基本未明显变化，两组UACR在术后2 h、6 h、12 h、24 h、48 h比较差异具有统计学意义(P＜0.05)；AKI组eGFR术后明显下降，而非AKI组eGFR术后与术前基本相同，两组eGFR在在术后2 h、6 h、12 h、24 h、48 h比较差异具有统计学意义(P＜0.05)，见图2。

2.4 KIM-1与CysC、Scr、UACR、eGFR相关性分析 经Pearson关联性分析，KIM-1与CysC、Scr、UACR均呈正相关关系，而与eGFR呈负相关关系，均具有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

图2 两组患者手术前后UACR、eGFR水平变化

表1 KIM-1与CysC、Scr、UACR、eGFR Pearson关联性分析

2.5 KIM-1、CysC、Scr联合检测对AKI的诊断价值 ROC曲线下面积(见图3及表2)以联合检测最大，其次为KIM-1，CysC、Scr单独检测的ROC曲线下的面积无统计学意义。KIM-1=325.96 ng/L时，灵敏度为83.45%，特异度为71.03%，ROC下面积最大。当三者联合检测时，灵敏度79.54%，而特异度为97.36%，此时ROC下面积最大。

图3 KIM-1、CysC、Scr及联合检测诊断AKI的ROC曲线

表2 ROC曲线下的面积

3 讨论

急性肾损伤仍然是先心病体外循环术后较严重的并发症之一，早期发现急性肾损伤意义重大。目前临床上诊断AKI主要依靠术后血清肌酐的变化，但是血清肌酐变化易受性别、年龄、进食、肌肉含量及药物等因素影响，特异度和敏感度均较低，通常在肾功能受损后数日才有明显升高，因此用作先心病体外循环术后AKI的早期诊断有一定局限性，会明显延误AKI的诊断，使患者急性肾功能衰竭的发生率升高[5]。

由于早期AKI大多临床可逆，探索敏感性及特异性良好且能分辨AKI的新型标志物能给患者带来良好的转归。有研究报道KIM-1和CysC均明显升高，可作为AKI的早期断指标，但上述两种新型标志物的对AKI的诊断价值还存在争议[6-7]。目前国内外已有肾损伤分子-1及血清胱抑素C、中性粒细胞明胶蛋白酶相关载脂蛋白、尿白细胞介素-18等AKI标志物的相关报道，但关于KIM-1、CysC的研究较少。单独检测一种标志物可能会因为测定方法的灵敏度不够而出现假阴性，而联合检测可起到互补的作用，提高灵敏度和特异度。联合检测KIM-1、CysC、Scr的变化对先心病体外循环手术所致急性肾损伤的诊断意义的相关研究未见报道。

本研究首先监测了患者术后KIM-1、CysC、Scr的水平变化，结果显示：术后上述三指标变化趋势基本一致，表现为：AKI组术后开始上升，一致持续至术后12 h达到高峰，然后缓慢下降。为了排除患者术后尿量的不同对尿肌酐的影响，故以尿肌酐水平为标准，对KIM-1进行了标化处理，KIM-1/Ucr的变化趋势与KIM-1大致相同。非AKI组KIM-1、CysC、Scr的水平没有明显变化。另一方面，对患者检测了UACR及eGFR，以评估患者的肾功能变化情况，结果发现：AKI组UACR在术后明显上升，12 h达到峰值，eGFR与UACR变化趋势相反；非AKI组UACR及eGFR均未发生变化。上述两个方面的分析，分别直接、间接提示：先心病体外循环手术患者，在术后肾小球损伤已经悄然出现，导致肾功能下降，尿白蛋白含量升高，肾小球滤过滤下降。KIM-1、CysC、Scr的ROC曲线结果提示：CysC、Scr ROC曲线下的面积差异无统计学意义。而KIM-1的灵敏度和特异度均较高，本研究结果与国内外研究结果基本一致[8-9]。同时，本研究结果显示：将三者联合监测，诊断AKI的灵敏度和特异度均有明显改善。从诊断试验评价的角度讲，联合检测实现了三种检测指标的互补，从而发挥各自的优势，最终提高了诊断试验的效率。

尽管多年来国内外学者对关于AKI的新型标志物进行过很多研究，也取得一定进展[10-11]，但关于AKI的新型标志物的诊断价值仍有待进一步深入探讨。本研究建议：如果条件允许，在诊断先心病体外循环手术所致AKI时，联合检测KIM-1、CysC、Scr，最终可能提高灵敏度和特异度，提高诊断准确率，降低漏诊和误诊率。

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Correlation between changes in kidney injury molecule-1,cystatin C,urine creatinine and the diagnosis of acute kidney injury after congenital heart bypass surgery.

HU Xiu-hong1,NIU Zhe-li1,WANG Jing1,YANG Hong-juan1,LI Ming-ming1,REN Guang-wei1,CUI Hong-rui1,WANG Hui-qing2.
1.Department of Nephrology,the First Hospital of Medical University of Hebei,Shijiazhuang 050031,Hebei,CHINA;2.Department of Respiration,the Maternal and Child Health Hospital of Dingzhou City,Dingzhou 073000,Hebei,CHINA

ObjectiveTo investigate the correlation between changes in kidney injury molecule-1(KIM-1), cystatin C(CysC),urine creatinine and the diagnosis of acute kidney injury(AKI)after congenital heart bypass surgery.MethodsOne hundred patients with congenital heart disease accepted cardiopulmonary bypass surgery in our hospital from May 2014 to Oct.2014 were selected,which were divided into AKI(n=26)and non-AKI group(n=74) according to urine creatinine levels.Then the levels of urine KIM-1,serum CysC,urine creatinine,urinary albumin, glomerular filtration rate(eGFR)were detected before and after surgery,and their diagnostic value for acute kidney in-jury was analyzed.ResultsThe levels of KIM-1,serum CysC,KIM-1/urine creatinine of the AKI group were significantly increased after surgery(P＜0.05)and reached the peak at 12 h after surgery,while the levels of KIM-1 and CysC of non-AKI group showed no significant change,The differences between the two groups were statistically significant(P＜0.05).The urinary albumin/creatinine ratio(UACR)of AKI group increased significantly after surgery and reached the peak at postoperative 12 h,while no significant change was found in non-AKI group.The two groups showed statistically significant difference in UACR 2 h after surgery(P＜0.05).The change in eGFR was on the contrary of that in UACR.At KIM-1=325.96 ng/L,the sensitivity was 83.45%and the specificity was 71.03%,with maximum area under ROC curve.Combined detection of KIM-1,CysC,urine creatinine had maximum area under ROC.ConclusionIn the diagnosis of AKI due to congenital heart bypass surgery,combined detection of kidney injury molecule-1,serum cystatin C and urine creatinine may eventually increase the sensitivity and specificity to improve diagnostic accuracy and reduce misdiagnosis rate.

Kidney injury molecule-1;Serum cystatin C;Creatinine;Acute kidney injury;Diagnostic value

R541.1

A

1003—6350（2015）13—1934—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.13.0697

2014-11-27)

河北省卫生厅科技计划项目（编号：ZL20140029）

牛哲莉。E-mail：niuzheli@126.com