祁佳，陈伦，张宇锋( 上海交通大学医学院附属新华医院，上海0009;南京中医药大学附属江阴市中医院)

前列地尔联合氯沙坦治疗糖尿病肾病临床疗效的系统评价

祁佳1，陈伦1，张宇锋2
( 1上海交通大学医学院附属新华医院，上海200092;2南京中医药大学附属江阴市中医院)

摘要:目的系统评价前列地尔联合氯沙坦治疗糖尿病肾病( DN)的临床疗效。方法检索中文数据库和外文数据库关于前列地尔联合氯沙坦治疗DN的随机对照研究，检索年限从建库到2015年1月30日。治疗措施以为常规降糖等治疗基础上联合应用前列地尔、氯沙坦为治疗组，以常规治疗基础上单用前列地尔或氯沙坦为对照组。应用Cochrane评价员手册进行偏倚风险评价，Jadad评分法进行质量评价。如果纳入研究提供的数据不能进行Meta分析，则只进行描述性定性分析;如果能进行Meta分析，应用RevMan5.3软件进行Meta分析;评价两组临床疗效。结果符合纳入标准的研究共8项，DN患者584例。治疗组总有效率、24 h尿蛋白定量、24 h尿β2微球蛋白定量、尿白蛋白排泄率均优于对照组( P均＜0.05)。两组肌酐、尿素氮、血肌酐清除率、收缩压、空腹血糖比较无统计学差异( P均＞0.05) ;均无严重不良反应报道。结论前列地尔联合氯沙坦治疗DN临床疗效确切，可减少尿蛋白，且安全性较好。

关键词:糖尿病肾病;前列地尔;氯沙坦;尿蛋白; Meta分析

Systematic review on efficacy of alprostadil combined with losartan in treatment of diabetic nephropathy

QI Jia1，CHEN Lun，ZHANG Yu-feng
( 1 Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China)

Abstract:Objective To systematically evaluate the clinical efficacy of alprostadil combined with losartan in the treatment of diabetic nephropathy ( DN).Methods Major Chinese database and foreign language database from the inception of each database up to 30th January 2015 were electronically searched for the randomized clinical trials of alprostadil combined with losartan in the treatment of DN.Conventional hypoglycemic therapy combined with alprostadil and losartan was considered as the treatment group，conventional treatment combined with alprostadil or losartan was taken as the control group.The Cochrane risk of bias tool was used to assess the risk of bias.We assessed the quality of included studies using the Jadad rating scale.If the data included could not be used in the meta-analysis，then we used descriptive analysis; if the data included could be used in the meta-analysis，then the Cochrane Collaboration's RevMan5.3 software was used for meta-analysis.Results Eight studies were included and they contained 584 DN patients.The total effective rate，24-hour urinary albumin，24-hour urinary β2microglobulin and urinary albumin excretion rate of the treatment group were better than those of the control group ( all P＜0.05).No significant difference was found in the creatinine，urea nitrogen，creatinine clearance rate，systolic blood pressure and fasting blood glucose between these two groups ( all P＞0.05).All studies included did not report any adverse reactions.Conclusion Alprostadil combined with losartan in the treatment of diabetic nephropathy can significantly improve the clinical curative effect，reduce urinary protein and has good safety.

Key words:diabetic nephropathy; alprostadil; losartan; urine protein; meta-analysis

糖尿病肾病( DN)是糖尿病严重的微血管并发症，控制血糖、应用血管紧张素转换酶抑制剂是其主要治疗方法［1］。研究发现，前列地尔能改善尿蛋白，对DN有一定疗效［2，3］。联合用药在DN治疗中

发挥的作用越来越受到关注。张力等［4，5］报道，在常规治疗基础上加用前列地尔联合氯沙坦治疗DN疗效显著。但是，目前尚无针对前列地尔联合氯沙坦治疗DN效果的系统评价报告。本研究系统评价前列地尔联合氯沙坦治疗DN的临床疗效。

1　资料与方法

1.1文献来源及入选标准检索数据库包括中文数据库和外文数据库。检索年限从建库到2015年1月30日。中文文献检索中国知网数据库( CNKI)、重庆维普中文科技期刊数据库( VIP)、中国生物医学文献数据库( CBM)和万方数据库。外文文献检索EMBASE、PUBMED、MEDLINE、AMED、CINAHL和Cochrane。中文检索词为前列地尔、氯沙坦、糖尿病肾病。英文检索词为alprostadil、losartan、diabetic nephropathy。手工检索所有文献附录的参考文献。文献纳入标准:①采用随机对照设计方案;②研究对象均为DN患者;③年龄、性别、种族不限;④治疗措施均为常规降糖等治疗基础上联合应用前列地尔、氯沙坦(治疗组) ;⑤对照组均给予常规治疗基础上单用前列地尔或氯沙坦。排除采用半随机分组、对照措施为相互对照。疗效评价标准:显效:症状、体征消失，24 h尿蛋白水平较治疗前减少＞50%;有效:症状、体征好转，24 h尿蛋白水平较治疗前减少10%～49%;无效:症状、体征无好转或加重，24 h尿蛋白水平较治疗前减少＜10%。

1.2文献质量评价采用统一的质量评价表格，由两位研究者独立对每一篇符合纳入标准的文献进行质量评价和资料提取，并交叉核对，如有分歧，通过讨论或由第3位研究者协助解决。对试验报告中资料不明之处通过致电原文献作者获取相关信息。采用Cochrane评价员手册评价纳入文献的偏倚风险，主要内容包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法、数据的完整性和选择性报告结果等。同时采用Jadad质量记分法评价研究方法学质量［6］，总分为1～5分，1～2分为低质量研究、3～5分为高质量研究。

1.3分析方法如果纳入研究提供的数据不能进行Meta分析，则只进行描述性定性分析;如果能进行Meta分析，应用Cochrane协作网提供的Rev-Man5.3软件进行Meta分析［7，8］。计数资料用比值比( OR)、95% CI表示，连续变量资料采用均数差( MD)、95% CI表示。若合并研究间存在异质性( P ＜0.1，I2≥50%)，寻找异质性原因，并采用亚组分析;若未找到异质性原因，则采用随机效应模型进行Meta分析;若合并研究间无异质性( P＞0.1，I2＜50%)，则采用固定效应模型。

2　结果

共检出前列地尔联合氯沙坦治疗DN的相关研究67项，最终8项研究(均为中文文献)、584例DN患者被纳入本评价系统［4，5，9～14］，均符合纳入及排除标准，均明确疗程。1项研究［12］采用3组对照; 1项研究［11］按随机排列法分组，其余7项［4，9，11～14］未介绍随机方法; 8项研究均未进行分配隐藏，均未提及盲法，均无选择性报告结果; 3项研究［4，19，10］结果数据不完整。8项研究的Jadad评分均＜3分。1项研究［10］报告治疗组治疗期间出现静脉扩张发红1例。1项研究［12］报告治疗组治疗期间出现血管刺激症状1例，头昏不适、血压偏低3例;对照组头昏不适、血压偏低4例。纳入研究均无严重不良反应报告。

2.1治疗总有效率2项研究涉及治疗总有效率，共纳入DN患者160例，治疗组71例、对照组89例。采用固定效应模型分析，合并效应值OR =5.79 ( 95% CI为2.09～16.08，Z =3.37，P =0.00)，提示治疗组治疗总有效率高于对照组。

2.2空腹血糖2项研究涉及空腹血糖，共纳入DN患者132例，治疗组67例、对照组65例。采用随机效应模型分析，合并效应值MD =－0.35( 95% CI为－0.84～0.14，Z =1.39，P =0.17)，提示治疗组和对照组的空腹血糖比较差异无统计学意义。

2.3肾功能①肌酐: 5项研究涉及肌酐，共纳入DN患者367例，治疗组186例、对照组181例。采用固定效应模型分析，合并效应值MD =－0.54 ( 95% CI为－2.95～1.86，Z = 0.44，P = 0.66)，提示治疗组和对照组的肌酐差异无统计学意义。②尿素氮: 2项研究涉及尿素氮，共纳入DN患者174例，治疗组88例、对照组86例。采用随机效应模型分析，合并效应值MD =－0.55( 95% CI为－1.60～0.50，Z = 1.03，P = 0.30)，提示治疗组和对照组的尿素氮差异无统计学意义。③血肌酐清除率: 2项研究涉及血肌酐清除率，共纳入DN患者112例，治疗组58例、对照组56例。采用固定效应模型分析，合并效应值MD =1.51( 95% CI为－6.31～9.33，Z =0.38，P = 0.70)，提示治疗组和对照组的血肌酐清除率差异无统计学意义。④尿蛋白: ( 1) 24 h尿蛋白定量: 5项研究涉及24 h尿蛋白定量，共纳入DN患者354例，治疗组179例、对照组175例。采用随机效应模型分析，合并效应值MD =－0.40 ( 95% CI为－0.73～－0.07，Z = 2.35，P = 0.02)，提示治疗组改善24 h尿蛋白定量的效果优于对照组。( 2) 24 h尿β2微球蛋白定量: 2项研究涉及24 h尿β2微球蛋白定量，共纳入DN患者112例，治疗

组57例、对照组55例。采用固定效应模型分析，合并效应值MD =－31.54 ( 95% CI为－46.24～－16.85，Z =4.21，P =0.00)，提示治疗组改善24 h 尿β2微球蛋白定量的效果优于对照组。( 3)尿白蛋白排泄率:3项研究涉及尿白蛋白排泄率，共纳入DN患者188例，治疗组95例、对照组93例。采用随机效应模型分析，合并效应值MD =－16.70( 95% CI为－31.76～－1.64，Z =2.17，P =0.03)，提示治疗组改善尿白蛋白排泄率的效果优于对照组。

2.4血压3项研究涉及血压，共纳入DN患者212例，治疗组108例、对照组104例。收缩压采用固定效应模型分析，合并效应值MD =－2.44( 95% CI为－4.94～0.07，Z =1.90，P =0.06)，提示治疗组和对照组收缩压比较差异无统计学意义。舒张压采用固定效应模型分析，合并效应值MD =－4.04 ( 95% CI为－6.16～－1.93，Z = 3.74，P = 0.00)，提示两组舒张压比较差异有统计学意义。

3　讨论

DN多有典型糖尿病肾小球病变，即使血糖和血压控制良好，也难以控制其肾功能衰竭恶化;对DN进行有效干预治疗，保护肾功能，减少尿蛋白，可控制和延缓其进一步发展［15］。肾脏有独立的肾素-血管紧张素系统( RAS)，血管紧张素Ⅱ在肾病进展过程中发挥极其重要的作用，大量循证医学已证明血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂可降低糖尿病患者的尿蛋白水平，延缓DN进展［16］。氯沙坦是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂代表药物之一，主要通过降低血压及肾内灌注压、消除蛋白尿、保护肾功能、防止肾硬化或延缓慢性肾功能衰竭进展等几方面来保护肾脏，延缓肾脏疾病进展［17］。前列地尔的主要成分为前列腺素E，其通过增加肾脏血流量，抑制RAS活性，降低动脉阻力和肾小球内压，使DN高灌注、高滤过的状态得以改善;同时抑制血栓素A的合成，减少免疫复合物的沉积，防止肾小球内血栓的形成，抑制细胞因子的炎性作用，抑制血小板凝集，改善微循环，从而达到减少尿蛋白的目的［18］。

本研究纳入8项原始研究，分析结果显示，治疗组临床总有效率高于对照组，24 h尿蛋白定量、24 h 尿β2微球蛋白定量、尿白蛋白排泄率均低于对照组，说明前列地尔联合氯沙坦治疗DN临床疗效确切;治疗组改善舒张压的效果优于对照组，治疗组和对照组收缩压比较差异无统计学意义，提示前列地尔联合氯沙坦能更好的降低血压及肾内灌注压。两组空腹血糖、肌酐、尿素氮排泄率比较无统计学差异，说明联合用药对血糖、肾功能无影响，且两组均无重大不良反应报告，提示联合用药治疗安全性较好。但是，本研究纳入文献数量少，且质量较低，如7项研究随机方法不明确，8项研究均未述及随机分组方案隐藏、未采用盲法、未介绍研究者及患者依从性情况、随访时间不明确、未进行样本数估算、统计分析未进行可信区间估计等。上述情况均可能引起结果偏倚，一定程度上影响研究结论的准确性。今后尚需要更多高质量、多中心、大样本、严格设计的随机对照试验来进一步验证本研究结果。

参考文献:

［1］陈宝平，孙志强，杨素霞，等.规范化治疗对糖尿病肾病患者尿蛋白量和肾功能的影响［J］.山东医药，2010，50 ( 48) : 49-50.

［2］张喆，于德民，赵伟，等.前列地尔对糖尿病肾病患者尿蛋白的影响［J］.中国糖尿病杂志，2002，10( 5) : 276.

［3］欧亚萍.前列地尔治疗糖尿病肾病蛋白尿的疗效观察［J］.中国医药导报，2008，5( 20) : 75-76.

［4］张力，施建华，陈明琦.前列地尔与氯沙坦联合治疗早期糖尿病肾病［J］.实用糖尿病杂志，2007，3( 3) : 43-44.

［5］王德琴，施辉.氯沙坦和前列地尔联合治疗早期糖尿病肾病的疗效观察［J］.现代医药卫生，2008，24( 24) : 3648-3650.

［6］Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary［J］.Control Clin Trials，1996，17( 1) : 1-12.

［7］Higgins JP，Thompson SG，Deeks JJ，et al.Measuring inconsistency in meta-analyses［J］.BMJ，2003，327( 7414) : 557-560.

［8］Higgins JP，Thompson SG.Quantifying heterogeneity in a meta-analysis［J］.Stat Med，2002，21( 11) : 1539-1558.

［9］刘玉青.氯沙坦联合前列地尔治疗糖尿病肾病临床观察［J］.中国社区医师:医学专业，2011，13( 24) : 92-93.

［10］杨正强，阮丹杰.前列地尔对早期2型糖尿病肾病疗效及时效性观察［J］.健康必读(下旬刊)，2012( 5) : 53.

［11］周瑞君，牛晓红，张巍.前列地尔联合氯沙坦钾治疗糖尿病肾病的疗效观察［J］.继续医学教育，2013，27( 7) : 55-57.

［12］李瑜琳.前列地尔联合氯沙坦钾治疗糖尿病肾病37例［J］.中国药业，2014，23( 15) : 95-96.

［13］徐晓云，温小萍，陈建南.前列地尔联合氯沙坦治疗糖尿病肾病疗效观察［J］.海南医学，2014，25( 16) : 2428-2430.

［14］杨开初.前列地尔和氯沙坦联合治疗早期糖尿病肾病疗效观察［J］.新乡医学院学报，2014，31( 5) : 359-361.

［15］Barit D，Cooper ME.Diabetic patients and kidney protection: an attainable target［J］.J Hypertens，2008，26( Suppl 2) : S3-S7.

［16］Stojiljkovic L，Behnia R.Role of renin angiotensin system inhibitors in cardiovascular and renal protection: a lesson from clinical trials［J］.Curt Pharm Des，2007，13( 13) : 1335-1345.

［17］Ziyadeh FN，Wolf G.Pathogenesis of the podocytopathy and proteinuria in diabetic glomerulopathy［J］.Curr Diabetes Rev，2008，4( 1) : 39-45.

［18］卢爱华，胡敏.前列腺素E1在糖尿病慢性并发症中的应用［J］.国外医学:内分泌学分册，2000，20( 3) : 135-137.

收稿日期:( 2015-03-02)

通信作者简介:张宇锋( 1984-)，男，主治医师，主要研究方向为中西医结合呼吸内科及循证医学。E-mail: zyfjytcm@163.com

作者简介:第一祁佳( 1985-)，男，药师，主要研究方向为中西医结合基础和中药单体药理。E-mail: qjshxhyy@163.com

基金项目:国家自然科学基金资助项目( 81302768)。

文章编号:1002-266X( 2015) 28-0012-03

文献标志码:A

中图分类号:R587.2

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.28.004