陆小伟

阿尔茨海默病和其他神经退行性痴呆脑萎缩的影像学特征

陆小伟

神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）可导致认知能力下降和痴呆，也是老年人的主要死亡原因。这些疾病通常隐匿发生、缓慢进展，在疾病的早期阶段，由于各种疾病的临床表现之间有重叠，使此类疾病的早期诊断困难。但是，近期研究也发现这些神经退行性疾病患者的大脑有一些特征性改变，如异常蛋白质沉积、突触功能障碍，神经损伤和神经元死亡，神经影像学检查如结构影像学可见关键脑区萎缩，18 F⁃FDG正电子发射计算机断层扫描（PET）功能影像学可见低代谢脑区，PET分子影像学可见淀粉样物质沉积。综合分析这些影像特征有助于提高此类疾病的早期诊断。本文主要从核磁共振、18 F⁃FDG PET、淀粉样物质PET 3个方面讨论常见的退行性痴呆疾病的影像学特点。

1 神经影像生物标志物技术

神经影像生物标志物可能有助于神经退行性痴呆的诊断。结构核磁共振成像，18 F⁃FDG PET，以及近期的淀粉样蛋白PET显像联合临床检查有助于诊断的建立。这些痴呆的生物标志物可以分为2组：（1）评估潜在的分子病理机制，如淀粉样蛋白PET；（2）评估神经退化的证据，包括结构核磁共振成像和18 F⁃FDG PET显像。SPECT的灌注异常区域往往与18 F⁃FDG PET显示区域一致，但是和18 F⁃FDG PET相比，SPECT存在技术缺点且精度低［1］。对所有老年性疾病而言，进行生物标志物评估时必须考虑到正常衰老情况下的脑容量、神经元以及突触丧失。采用标准心理量表测试来评估认知能力的下降时也存在类似情况，需要考虑被评估者的语言、教育和文化背景影响。因此，根据影像检测结果进行定量研究时，应该十分重视年龄、性别匹配的正常衰老人群的参数标准。

1.1 核磁共振成像 结构核磁共振成像是评价认知障碍患者的一项主要手段，有助于排除非神经变性疾病如脑血管疾病导致的痴呆。而且，结构核磁共振成像可以显示局灶萎缩以支持诊断特定的神经退行性疾病。在神经退行性痴呆进展期，可以清晰地看见某些特定的脑萎缩模式，而基于区域性灰质体积和厚度分析的定量化后处理技术则可以帮助早期诊断这些疾病。

衡量脑灌注的动脉自旋标记技术是极有可能临床转化的新型核磁共振成像技术。以前必须通过PET和SPECT检测获得的信息，通过叠加在常规核磁共振检查上的动脉自旋标记成像获取。但是动脉自旋标记成像有关技术（尤其成像扫描仪厂商之间）需要进一步标准化。核磁共振成像还可以使用血氧水平依赖（BOLD）的功能成像检测突触活动变化引起的局部血氧水平变化，从而评价脑区域性神经激活的变化。BOLD功能成像可用于评估患者在特定任务时的大脑活动（如执行语言），也可用于检测血氧共变脑区的BOLD信号来反映大脑功能网络的连接状况。研究发现痴呆患者的BOLD信号发生变化，这些变化包括执行记忆任务时海马功能成像显示活性降低以及静息态功能成像显示大脑功能网络的连接中断［2］。

1.2 PET显像 目前，PET被用来评估大脑中越来越多的分子靶点。然而，临床PET仍限于利用18 F⁃FDG评估脑代谢以及运用新型淀粉样蛋白成像物质。18 F⁃FDG在大脑的分布取决于区域的新陈代谢和血液循环，这会随着局部突触活动和细胞密度的变化而改变。神经退行性痴呆可以影响脑内突触活动和细胞密度，由此引起的18 F⁃FDG PET显像中的区域性差异可用于鉴别潜在的病因。但是，对突触活动的敏感性低也是18 F⁃FDG PET缺点之一，因为激活中枢的药物以及与痴呆共患的精神疾病（如抑郁症）可以改变或混淆潜在的神经变性疾病的PET影像表现模式［3］。淀粉样蛋白PET显像被用于评估是否存在AD的病理性特征——纤维样淀粉蛋白的沉积。当患者脑内存在中、重度淀粉样斑块负荷时，淀粉样蛋白PET可以高度敏感和特异地检测到皮质中的淀粉样斑块［4］。但是，皮质淀粉样斑块的存在不是认知障碍程度的特定标志。除淀粉样蛋白外，还有其他病理性蛋白也成为了神经退行性疾病PET示踪剂研发的目标蛋白质，如tau蛋白和共核蛋白［5］。

近期，新开发的可检测tau蛋白沉积的放射性示踪剂引起了研究者的兴趣，这些示踪剂包括18 F⁃AV⁃1451（原T807）和18F⁃THK523［5⁃6］。tau蛋白是AD的特征性病理表现之一——神经原纤维缠结的主要成分，tau蛋白也能在其他多种神经退行性疾病（包括多个FTLD亚型）患者脑内形成聚集物。神经元纤维缠结的程度和分布特点与AD的临床表现和症状的严重程度的关联性比淀粉样蛋白更密切［7］。PET能够提供tau蛋白沉积的空间分布和程度的信息，使它能比量表评估和脑脊液tau检测更好地追踪疾病的严重程度。前期研究表明靶向神经炎症或小胶质细胞激活的PET示踪剂是潜在的AD诊断工具，这些研究发现AD人群和认知正常人群存在明显差异，而且与AD临床严重程度之间存在相关性［8］。虽然，这些新型PET放射性示踪剂为神经退行性痴呆的病理生理学研究提供了新的信息，但是它们尚未经过充分的验证，目前不能在临床常规使用。

1.3 其他 新的技术进步使PET／MR联合成像扫描仪成为现实。这种组合的扫描仪有望在传统MR成像扫描的时间内同时获得MR成像和PET数据，从而增加诊断信息同时却不增加额外的检测时间或测试手段。但是，将该技术应用于痴呆患者仍然具有挑战性，因为目前脑影像数据获得后的再处理相对简单，当标准MR成像和PET成像同时叠加在一个系统时，提供的诊断信息极为有限。PET／MR成像扫描仪尤其是使用新型示踪剂的动态

PET联合功能MR成像是目前唯一可以同时评估大脑动态过程的技术。这种具有潜在的应用前景的技术的临床应用有待进一步的研究和验证。

2 衰老及神经退行性痴呆脑萎缩的神经影像特点

2.1 正常衰老 正常衰老过程中常出现脑容量减少。这种脑容量减少可累及全脑或者多个脑区，尤其是前额叶皮层萎缩［9］。在认知正常的老年人群中，海马萎缩的发生率高于全脑萎缩，且随年龄的增长而增加［9⁃10］。正常情况下，灰质对葡萄糖具有较高吸收率，老化可引起脑内轻微的区域性葡萄糖吸收降低［3］，但是这种葡萄糖吸收率降低并不符合神经退行性变时脑葡萄糖吸收率变化的特定模式。淀粉样蛋白PET可以高度灵敏地探测到脑内淀粉样斑块，而在认知正常的个体脑内检测多为阴性。不过，目前已经明确，认知正常人群的脑内可以存在能够被检测的淀粉样蛋白沉积，脑淀粉样蛋白沉积的患病率从65岁时的10%～15%增加到85岁时的约50%［11］。认知正常人群出现的这种脑淀粉样蛋白沉积被认为是临床前AD的表现。

2.2 AD AD的主要特征是进行性记忆功能障碍，且具有较长的临床前期。虽然确诊AD需要病理学证实脑内存在包含淀粉样蛋白的神经炎性斑块和包含tau蛋白的神经原纤维缠结，但是最近的诊断标准已经确定了一些可以提高AD诊断可信度的生物标志物［12］。对AD早期诊断的兴趣促使研究者确定了2种痴呆前类型。AD前驱期相当于轻度认知障碍（MCI），其定义是存在认知障碍的客观依据但是没有显著的功能下降［13］。但是，前驱期患者是一个异质性的群体，而且许多MCI并没有潜在的AD。最近的诊断标准采用淀粉样疾病和神经退行性变的生物标志物来增加MCI代表AD前驱期的诊断可信度［13］。临床前期AD的定义是没有认知障碍的客观依据和神经退行性变的生物标志物证据，但是有脑淀粉样蛋白沉积的生物标志物证据［14］。

到目前为止，神经退行性病变领域研究最多的MR影像标志物就是AD的生物标志物即海马萎缩。AD患者海马体积平均减少20%～25%，而MCI患者海马体积平均减少10%～15%［15］。在AD尤其MCI早期阶段，采用视觉评估病理性海马萎缩是很困难的，从而降低了海马萎缩早期诊断AD的敏感度。自动化海马体积评估方法已被开发出来，但是未得到广泛应用［16］。由于缺乏标准化测量海马体积的方法而限制了海马萎缩这一生物标志物在临床实践中的应用。采用计算机评估整个大脑的局灶性体积减少或皮质厚度减少的研究发现，AD可累及其他特定脑区，如楔前叶和侧顶叶，这些AD累及的特定脑区与认知能力下降的严重程度相关［17］。

18 F⁃FDG PET显示海马或者内侧颞叶、后扣带回、楔前叶和侧颞皮层特征性低代谢，其中最可靠的AD早期变化是后扣带皮层低代谢［18⁃19］。上述脑区表现为轻微低代谢的MCI患者容易进展成临床AD，而进展期AD常累及额叶。长期以来，人们一直认为AD病程中代谢异常会比MR可测量的异常出现更早，但最近的证据表明这些神经退行性变的生物标志物的改变可能会同时发生［20］。典型的遗忘型AD，通常是大脑双侧代谢减低（也可能是不对称的），但却不累及基底神经节、躯体感觉皮层和枕叶皮层［19，21］。18 F⁃FDG PET显像可以高度灵敏和特异地区分AD患者与健康对照［5］。

AD还有几种少见的非典型表现：（1）logopenic变异型原发性进行性失语（lv⁃primary progressive a⁃phasia，lv⁃PPA），其特点是语言功能障碍，主要是少词型失语；（2）后皮质萎缩，主要特点是视空间障碍；（3）额叶变异型AD，其特点是行为和执行功能异常。这些非典型形式约占青年发病的AD患者的1／3，占晚发性AD患者的5%［22］。这就使诊断变得困难。神经影像技术可以显示出与这些不典型表现符合的灰质萎缩和代谢减低的特定解剖分布。lv⁃PPA表现为左侧外侧裂或颞顶叶的变化，后皮质萎缩则和顶枕叶异常有关［23］。

2.3 路易体痴呆（DLB） DLB是第2种最常见的神经退行性痴呆。与帕金森病相似，DLB病理可见包含共核蛋白的路易体。DLB与帕金森病痴呆的临床区别在于其痴呆症状的发生早于帕金森运动症状的出现，或者痴呆在出现帕金森运动症状后1年内发生［24］。有70%～80%的DLB患者脑内有淀粉样斑块［25］，多数情况下符合混合性DLB⁃AD病理诊断标准。DLB的核心临床特征是帕金森样症状、波动性认知障碍和视幻觉。认知和行为特征包括执行功能、注意力和视空间能力的异常，以及幻觉、抑郁和焦虑［24］。

DLB患者的结构性核磁共振成像结果存在变异性。DLB患者的皮质萎缩可能是由于与AD共病导致，因为研究表明不伴有AD的DLB患者的脑容量包括颞中叶均和健康对照组相似［26］。DLB患者的18 F⁃FDG PET显像发现：除内侧颞叶未累及外，枕叶表现为明显低代谢，还可累及与AD相同的脑区如后扣带皮层、颞顶皮层，以及轻微影响额叶皮质代谢［21，27］。痴呆越严重，代谢减低的脑区越大［27］。DLB的淀粉样蛋白PET显像多为阳性，而帕金森病痴呆的淀粉样蛋白PET显像多为阴性［25］。与其他神经退行性痴呆不同，多巴胺能系统的PET和SPECT成像显示DLB患者的纹状体对示踪剂摄取异常减少［28］。

2.4 额颞叶变性（FTLD） FTLD是一组以进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言损害为主要特征的痴呆症候群，发病率仅次于AD和DLB，其病理特征为选择性的额叶和（或）颞叶进行性萎缩。FTLD的病因尚未明确，在临床、病理和遗传方面具有异质性。根据其临床特征，国际上目前将FTLD分为3种主要的临床亚型：行为变异型额颞叶痴呆（behavioral variant offronto⁃temporal dementia，bvFTD）、进行性非流利性失语（progressive non⁃fluent aphasia，PNFA）和语义痴呆（semantic dimentia，SD）。bvFTD是最常见的亚型，临床表现以人格改变和社会行为异常、执行功能损害为最早、最突出的症状。SD和PNFA可归为原发性进行性失语（primary progressive aphasia，PPA）。此外，FTLD可与进行性核上性麻痹、皮质基底节综合征、运动神经元病或肌萎缩性侧索硬化等神经退行性疾病并存。额颞叶变性多发生于老年前期，而AD多发生于老年晚期。

FTLD核磁共振影像显示额叶和前颞叶萎缩，严重的萎缩可以导致脑回呈刀削样外观。FTLD的不同亚型脑萎缩情况不同。bvFTD患者的前额叶局限性脑萎缩显著，病变可对称或不对称。PPA患者可见左侧前外侧裂区局限性萎缩，尤其是左腹外侧前额叶皮层萎缩。SD可见前颞叶萎缩，优势侧重于非优势侧。脑萎缩多是不对称的，PPA的脑萎缩左侧常较右侧严重［29］。

18 F⁃FDG PET可显示相应部位代谢降低，较MRI出现更早。行为变异FTLD提示额叶代谢显著降低，有时还有扣带前回和前颞叶低代谢表现［30］。SD表现为两侧不对称的显著的前颞叶代谢降低［31］。而PNFA则表现为显著的非对称性左前外侧裂皮质低代谢［32］。虽然FTLD常常表现为额叶代谢减退，但是极少数FTLD病例也可以表现为AD样的代谢降低模式。此外，尽管FTLD患者的淀粉样蛋白PET显像理论上应该是阴性的，但是有一小部分患者淀粉样蛋白PET显像阳性，且这种阳性显影率在不同的FTLD亚型是不一样的。研究者认为这些阳性显影表明患者存在AD和FTLD共病，或者更可能的是病因诊断错误［33］。

有一些不太常见的病因包括进行性核上性麻痹和皮质基底节变性均可以导致神经退行性痴呆。进行性核上性麻痹的特点是眼球运动的异常、步态不稳、运动减少、视空间和语言障碍。核磁共振成像可见显著的中脑萎缩而导致所谓的蜂鸟外观，还可引起脑干以及脑桥、丘脑、纹状体和轻度的额叶皮质萎缩，小脑上脚萎缩为其特征表现。18F⁃FDG PET显示前额叶和主要或辅助运动皮层的代谢对称性减低以及深部核团和中脑代谢减低［21］。皮质基底节变性常表现出一组所谓的皮质基底节综合症的临床症状，包括不典型帕金森症、失用、步态障碍、皮质性感觉缺损、肌阵挛、异己手等。皮质基底节变性有不对称性额顶叶萎缩，并可累及中央旁和旁矢状面的结构［34］。18 F⁃FDG PET显像发现运动症状明显侧的对侧颞顶叶皮层、感觉运动皮层、前额叶皮层、尾状核以及丘脑的非对称性代谢减低；非对称性和感觉运动皮层受累是其相对独特的表现［21］。皮质基底节综合征的诊断缺乏特异性，因为其他FTLP相关疾病或者AD也可出现此症状。典型皮质基底节变性可表现为类似于进行性核上性麻痹和PNFA等疾病的症状［35］。

2.5 非神经变性病痴呆 MR显像在痴呆鉴别诊断尤其是非神经变性病痴呆和神经变性病痴呆的鉴别诊断中具有重要意义。血管性痴呆或者血管性认知损害是痴呆的第2大病因。尽管大面积脑梗死可以导致痴呆，但是血管性痴呆的典型病因仍然是严重的小血管病性脑缺血和腔隙性脑梗死。脑室扩大可提示正常压力性脑积水。散发克雅氏病的特征表现是皮质、基底节和内侧丘脑水弥散受限，相应脑区在液体反转恢复成像序列（FLAIR）时可见异常。其他疾病如副肿瘤综合征、感染和炎症均可导致脑萎缩和痴呆，这些疾病可通过MR影像鉴别。

3 结论

神经影像学检查有助于神经退行性痴呆与认知能力下降患者更早期准确的诊断和预后判断。AD患者存在一个有序的影像生物标志物的变化过程，即疾病早期出现淀粉样蛋白PET显像的异常，随后核磁共振结构成像和18 F⁃FDG PET显像的定量测定可以发现神经变性的各种异常［22］。以后的研究有必要进一步验证联合多种生物标志物来提高诊断准确度。选择适当的、多模态MR影像和PET影像有可能改善神经退行性痴呆患者的诊断和管理。

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