王丽娟

(山东中医药高等专科学校护理系 山东烟台 264100)

HLAⅠ类分子、LMP和TAP与恶性肿瘤关系的研究进展

王丽娟

(山东中医药高等专科学校护理系 山东烟台 264100)

HLAⅠ类分子对抗原的呈递在抗肿瘤CD8+T细胞免疫中起到重要作用。抗原呈递的完成离不开LMP和TAP。在多种恶性肿瘤中都发现了HLAⅠ类分子、LMP和TAP的异常表达，并发现与肿瘤临床特征及预后相关。已有的研究证实HLAⅠ类分子、LMP和TAP的异常表达是肿瘤免疫逃逸密机制之一，本文就HLAⅠ类分子、LMP和TAP与恶性肿瘤关系的研究进展作综述。

恶性肿瘤;人类白细胞抗原Ⅰ;抗原处理相关转运体蛋白;低分子量多肽

在肿瘤免疫中细胞免疫起到了主要作用，CD8+T细胞是细胞免疫中的主要效应细胞。肿瘤抗原不能直接与CD8+T细胞结合，而需要经过MHC-Ⅰ类途径的抗原处理和提呈。在多种肿瘤中均发现抗原提呈处理组件的蛋白产物的缺失或表达下调，并且与疾病分期及预后相关。HLAⅠ类分子、LMP和TAP是APM的重要组成部分，在恶性肿瘤中常观察到它们的表达异常。本文就MHC-Ⅰ类分子、LMP和TAP与恶性肿瘤关系的研究进展做综述。

1.HLAⅠ类分子、LMP和TAP的结构

HLAⅠ类分子是由α链和β2微球蛋白组成的糖蛋白。重链(α 链)由HLA-A、B或C等位基因编码，可以分为胞外区、跨膜区和胞内区。α链的胞外区肽段经折叠形成α1、α2和α3三个功能区，与CD8结合的部位位于α3区。轻链(β2m)由位于第15号染色体上的β2微球蛋白基因编码，以非公价形式附着于α3区功能区。

低分子量多肽(low molecular weight polypeptaide，LMP)，为圆柱形结构，由2个内环和2个外环组成，每个环含有7个亚单位。2个内环各有3个亚单位(MB1、δ和Z)具有蛋白水解活性。LMP2(Bli)和LMP7(B5i)是两个重要的蛋白水解亚单位，经IFN-γ诱导后，LMP2 (Bli)、LMP7(B5i)和B2i可以分别取代MB1、δ和Z几个亚单位。

抗原加工相关转运体(transporter associated with antigen processing，TAP)，是一种异二聚体(TAP1/2)，TAP1和TAP2各跨越内质网膜6次共同形成一个"孔"样结构，依赖ATP对肽段进行主动转运。

2.HLAⅠ类分子、LMP和TAP在MHC-Ⅰ类抗原加工和呈递中的作用

HLAⅠ类分子主要提呈内源性蛋白抗原(如肿瘤抗原等)，内源性抗原在胞浆内与泛素结合，以打开空间结构，进入低分子量多肽(LMP)降解为肽段，肽段被抗原加工相关转运体(TAP)转运入内质网，在转运过程中，肽段先与孔样结构的胞浆区结合，经ATP水解后导致TAP异二聚体的构型改变，从而暴露膜内区的结合位点，使肽段进入内质网腔。在多种伴侣分子的帮助下，HLAⅠ类分子进入内质网，在内质网内，形成抗原肽/MHC-Ⅰ类分子二聚体，最后呈递给相应的T细胞。在这一过程中HLAⅠ类分子、LMP和TAP的表达异常都会对抗原加工和呈递造成影响，从而避免了机体对肿瘤细胞的识别造成免疫逃逸。

3.HLAⅠ类分子、LMP和TAP与恶性肿瘤的关系

3.1 头颈部肿瘤：对头颈部肿瘤的研究最早关注的是HLAⅠ类抗原频率，Robert L.Ferris等［1］发现原发和转移性病灶中HLAⅠ类抗原丢失频率分别是15%和40%。随后在对头颈部肿瘤原发灶和转移灶的进一步研究［2-3］中不仅发现HLAⅠ类抗原的丢失，还发现LMP和TAP的丢失或表达下调，并且发现HLAⅠ类分子、LMP和TAP同预后相关。近年来在对喉癌、鼻咽癌的研究中再次确认了以上结论。

3.2 食管癌：对术后食管癌的研究中［4］不仅发现了HLAⅠ、TAP1、LMP2表达缺失和表达下调，还发现了其表达与肿瘤的分化程度、淋巴结转移相关。通过对HLAⅠ类分子的进一步研究发现重链(HC)和轻链(β2m)对预后的作用有差别［5］。HLA-HC表达下调及TAP1表达上调是独立的不良预后因素。以往的研究集中在HLAⅠ类分子的表达，对其表达下调的机制研究较少。最近的一项研究［6］初步阐明了HLAⅠ表达下调的机制，对87例食管癌的研究显示HLAⅠ、TAP和LMP均表达下调，同时肿瘤组织中HLAⅠ的甲基化率为70.1%，而正常组织只有3.6%，较高的甲基化率和HLAⅠ的表达与肿瘤分期以及淋巴结转移有显著的关联。该研究认为在原发肿瘤，HLAⅠ启动子的甲基化与HLAⅠ抗原的丢失有关联。

3.3 乳腺癌：Marco Vitale等研究［7］发现HLAⅠ类分子和TAP的表达下调与乳腺癌的分级密切相关。通过对43例原发性乳腺癌检测，G1级中未发现表达下调，而分别在29%和68%的G2级和G3级中发现了表达下调。对食管癌的研究显示，HLAⅠ启动子的甲基化与HLAⅠ抗原表达下调相关，在对乳腺癌的研究［8］中显示HLAⅠ类分子基因表达下调是一种出现在翻译后水平的现象，其主要影响了β2微球蛋白基因的表达。

3.4 妇科肿瘤：Marco Vitale等［9］发现了卵巢癌中HLAⅠ类分子的表达下调与肿瘤分期密切相关，而与肿瘤分级无关，TAP表达与肿瘤分期和分级均无关。通过对对宫颈癌的进一步研究［10］显示，HLAⅠ类分子的丢失与5年生存率的降低相关。LMP7和TAP1的丢失都与生存率(除了LMP7)的下降密切相关。以往的研究都认为HLAⅠ类分子、LMP和TAP表达与预后相关，最新的一个对卵巢癌的研究［11］却认为与预后相关的是HLA基因分型。通过对卵巢上皮癌的研究发现HLA-A02*型是有一个有价值的预后标志物。

3.5 其他肿瘤：在对直肠癌、膀胱癌、星形细胞瘤、尤文肉瘤、急性髓性白血病的研究中，我们同样发现了HLAⅠ类分子和(或)LMP及TAP表达下调或缺失。而且与肿瘤的临床进程和预后复发关系密切。

在头颈部肿瘤、食管癌、乳腺癌、妇科肿瘤等其他肿瘤中，都会发现MHC-Ⅰ类分子和(或)LMP及TAP表达下调或缺失，且与肿瘤的临床特征及预后相关，因此研究HLAⅠ类分子、LMP和TAP这三种抗原呈递当中重要组件及其作用机制对于肿瘤的免疫治疗和临床预后都有重要的意义。

［1］Human Leukocyte Antigen(HLA)Class I Defects in Head and Neck Cancer Molecular Mechanisms and Clinical Significance.Immunologic Research，2005，33/2：113-133.

［2］Defects in the human leukocyte antigen classⅠantigen-processing machinery in head and neck squamous cell carcinoma：association with clinical outcome.Clin Cancer Res，2005，11(7).

［3］HLA classⅠantigen and transporter associated with antigen processing downregulation in metastatic lesions of head and neck squamous cell carcinoma as a marker of poor prognosis.Oncology reports，2010，23.

［4］人类白细胞抗原Ⅰ类分子在试管鳞状细胞癌中的表达及其临床意义.中国老年学杂志，2012，32(11).

［5］Down-regulation of human leukocyte antigen classⅠheavy chain in tumors is associated with a poor prognosis in advanced esophageal cancer patients.Int J Oncol，2012，40(4).

［6］Methylation of the promoter of human leukocyte antigen classⅠin human esophageal squamous cell carcinoma and its histopathological characteristics.J Thorac Cardiovasc Surg，2011，141.

［7］HLA Class I Antigen and Transporter Associated with Antigen Processing (TAPI and TAP2)Down-Regulation in High-Grade Primary Breast Carcinoma Lesions.CANCER RESEARCH，1998，58(2)：737-742.

［8］Investigation of HLA Class I Downregulation in Breast Cancer by RTPCR.Human Immunology，2001，62，133-139.

［9］HLA ClassⅠantigen down-regulation in primary ovary carcinoma lesions：association with disease stage.Clin Cancer Res，2005，11.

［10］Association of antigen processing machinery and HLA class I defects with clinicopathological outcome in cervical carcinoma.Cancer Immunol Immunother，2008，57：197-206.

［11］Correlation of HLA-A02*genotype and HLA class I antigen downregulation with the prognosis of epithelial ovarian cancer.Cancer Immunol Immunother，2012，61：1243-1253.

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1009-6019(2015)02-0060-01