顾 政综述，洪苏玲审校

（重庆医科大学附属第一医院耳鼻咽喉科，重庆400016）

变应性鼻炎的皮下免疫治疗策略

顾 政综述，洪苏玲审校

（重庆医科大学附属第一医院耳鼻咽喉科，重庆400016）

鼻炎，变应性； 皮下免疫； 综述

变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是一种由IgE介导的鼻腔黏膜炎症性疾病，其发病由变应原诱发并受T淋巴细胞调节[1]。AR属于鼻科临床的常见病，并且与严重影响患者的生活质量的鼻窦炎、鼻息肉、哮喘和中耳炎等多种疾病的发生密切相关，已成为全球性健康问题[2]。有文献报道，AR在全球的发病率约10%～20%[3]，且近几年来，其发病率呈快速上升趋势[4]。既往对中国西部城市的AR进行了流行病学调查结果显示，重庆、成都、乌鲁木齐、南宁地区AR患病率分别为32.30%、34.33%、37.90%、30.32%[5]。世界卫生组织推荐AR的治疗主要包括4个方面：（1）避免接触变应原；（2）药物治疗；（3）变应原特异性免疫治疗；（4）患者教育。因此，AR的首选治疗方法应该是避免过敏原接触，但在很多情况下无法完全避免；使用抗组胺药、抗白三烯药、抗胆碱能药、减充血剂及糖皮质激素等缓解症状、抗炎药物是常用的药物治疗方法，但往往只是对症治疗；而特异性免疫治疗（SIT）是全球公认有可能改变AR自然病程的疗法[6]。该疗法具有很多优点，如能减轻甚至完全控制过敏症状，提高患者的生活质量；可产生持久的临床疗效；通过重塑免疫系统从而预防新变态反应；降低AR发展成哮喘的风险及防止出现新的过敏原；减少甚至停用对症处理药物等。目前，AR的免疫治疗主要有皮下免疫治疗（SCIT）、舌下免疫治疗（SLIT）。然而，SCIT是最常用的免疫疗法，由于是全身给药，因此其安全性一直是关注的首要问题。有文献报道，SLIT对AR也同样有效[7]，但其疗效与SCIT相比，还需要大样本临床研究来证实。

1 皮下免疫治疗的作用机制

AR是特应性个体接触变应原后，主要由IgE介导的介质释放，并有肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等多种免疫活性细胞和细胞因子参与的鼻黏膜非感染性疾病。SCIT的机制包括3个方面：（1）有研究表明[8-10]，经过皮下免疫治疗的患者血清可产生抗原特异性IgG阻止抗原刺激产生的IgE与B细胞结合，同时对变应原呈递反应、变应原特异性T细胞的活化及外周血嗜碱性粒细胞活化产生抑制作用；（2）免疫治疗可通过抑制鼻黏膜中肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等效应细胞的聚集和活化来改善患者症状。在花粉播散季节，接受免疫治疗可以有效减少花粉过敏患者鼻黏膜中的效应细胞，从而减轻过敏症状[11]；（3）免疫治疗可抑制辅助性T细胞2（Th2）免疫反应，促进Th1免疫反应，调节Th1/Th2细胞间的平衡。Radulovic等[12]在经过皮下免疫治疗的患者鼻黏膜内发现表型标志为Foxp3+ CD4+和Foxp3+CD25+的调节性T细胞显著增加。通过免疫治疗诱导产生调节性T细胞（regulatory T cells，Treg），而调节性T细胞除了可以直接抑制Th2型细胞免疫外，还可产生白介素-10（IL-10）和转化生长因子β（transforming growth factor β，TGFβ），前者调控产生IgG4，后者调控产生IgA。

2 皮下免疫治疗的分类

SCIT包括剂量累加阶段和剂量维持阶段。按照不同的剂量累加阶段，将SCIT分为常规免疫治疗和加速免疫治疗，后者又可分为集群免疫治疗和冲击免疫治疗[13-14]。而剂量维持阶段，可每4～8周注射1针。见表1。

表1 剂量累加阶段治疗方法比较

3 适应证

根据免疫治疗的作用机制，由IgE介导的变应性疾病均可行皮下免疫治疗。由花粉导致的季节性AR，以及由螨虫和动物毛导致的常年性AR，对常规药物治疗无效或不能耐受，无法有效避免接触变应原的患者，适宜接受SCIT[15]。接受免疫治疗之前应该行皮肤点刺试验明确变应原种类，而且患者要能够理解治疗的风险性和局限性。

4 禁忌证

日本、法国、德国 SCIT的禁忌证比较[13，16-17]，见表2。日本和法国变态反应相关指南建议不要给年龄小于5岁的患者进行皮下免疫治疗，但可以选择风险性更低的舌下免疫治疗[13，16]；有文献报道，以色列接受气源性过敏原SCIT的患者平均年龄26.2岁（6～73岁），接受膜翅目类昆虫过敏源免疫疗法的患者平均年龄25.5岁（3～60岁）[18]；而德国最新SCIT指南并没有对年龄加以限制[17]。怀孕不是SCIT特别的禁忌证，但在怀孕期间不应增加使用药物的计量和浓度，以免过敏反应的发生；但不推荐在孕妇患者开始新的SCIT[13，17]。英国变态反应和临床免疫学工作组不推荐慢性哮喘和轻度季节性哮喘进行SCIT[15]；而日本和德国指南建议禁用于FEV1＜70%的哮喘患者。

表2 日本、法国、德国SCIT禁忌证比较

5 皮下免疫治疗的不良反应及处理措施

5.1 不良反应 SCIT是免疫治疗的经典方式，该疗法应用已100余年。近年来，由于使用了标准化疫苗已使全身反应明显减少。SCIT的不良反应分局部不良反应和全身不良反应。有关文献报道，局部不良反应的发生率分别占治疗人数的26%～82%及注射次数的0.7%～4.0%[19]。局部不良反应虽然常见，但症状一般较为轻微，可不需要特殊处理[20]。与局部不良反应相比，全身不良反应的发生相对少见，但可引发较为严重的后果。根据世界变态反应组织（World Allergy Organization，WAO）推荐的全身不良反应分级系统[21]，国外大样本调查显示，全身不良反应的发生率为0.08%，其中1、2、3级全身不良反应占总的全身不良反应的67.5%、28.8%和3.7%[22]。有文献报道，每10 000次注射有10.2例发生全身不良反应，但其中97%属于轻中度全身不良反应[23]。不良反应发生往往与患者的病情，患者对变应原的敏感性，疫苗的剂量和浓度、疫苗所含的佐剂、防腐剂及注射的时机和方式等因素相关[24]。SCIT的局部不良反应主要为因在同一部位反复注射而出现硬结及出现局部风团红斑、瘙痒。全身性不良反应包括皮肤红肿、全身瘙痒、鼻炎（流涕、喷嚏、鼻痒、鼻塞）、喉痒或咳嗽、胸闷不适，严重的引发哮喘、眼痒或流泪、腹痛，呕吐或腹泻，罕见的有过敏性休克甚至死亡。

5.2 处理措施

5.2.1 SCIT的局部不良反应 如注射局部出现明显风团红斑或瘙痒甚至伪足，可局部用类固醇乳剂或口服抗组胺剂；难以控制或严重者可用肾上腺素的稀释液（1∶1 000）在注射部位周围进行封闭，必要时可多次注射，每15分钟注射1次。

5.2.2 全身不良反应 当并发鼻炎、结膜炎、扩散性皮疹或荨麻疹等轻度全身不良反应时，可局部用类固醇乳剂，口服或肌内注射抗组胺剂；引发哮喘者可使用β2受体激动剂，严重时可使用氨茶碱。药物注射后早期出现手足心及头皮瘙痒、全身皮肤潮红、风团样皮疹，提示不良反应重。此时，应在变应原注射部位上方扎止血带，在另一手臂上建立静脉通道；同时，持续监测患者生命体征，肌内注射或静脉使用抗组胺剂并抽肾上腺素0.5 mL备用。当出现皮肤湿冷、血压下降等休克症状或吸入性呼吸困难、声音嘶哑、支气管哮喘发作或儿童出现腹痛、恶心、呕吐，大小便失禁。此时，应立即肌内注射肾上腺素、保持气道通畅、予以高流量吸氧、心电监护、建立新静脉通道；快速扩充血容量；静脉注射糖皮质激素。如伴发支气管痉挛可予以吸入β2受体激动剂，必要时使用氨茶碱；伴发喉头水肿时用糖皮质激素进行雾化治疗，做好气管插管或气管切开准备；让患者保持侧卧位，以防窒息；尽快把患者转到急诊抢救室。如出现意识丧失、呼吸消失、颈动脉搏动消失，应立即心肺复苏，呼叫急救人员，尽快进行急诊抢救。

6 皮下免疫治疗不良反应的预防

SCIT治疗应在具有抢救严重过敏反应条件的正式医疗机构进行，并由经过正规培训的医务人员操作。进行SCIT之前，应准备好抢救的药物和设施；医务人员在每次注射前需要认真核对免疫制剂的浓度和剂量，并询问患者的病史以了解患者既往是否出现不良反应；注意注射技巧，比如：注射时不宜太浅，否则容易出现局部反应；避免每次在同一个部位注射以及将药液注入血管；每次注射完后，要求患者留观0.5 h，以免发生严重不良反应。如因接种疫苗、严重感冒等原因中断了免疫治疗，则应重新调整免疫治疗的剂量。

综上所述，为了保证SCIT的规范性及安全性，国内从事AR的医生需要及时掌握国内外最新指南信息的变动，并且要结合患者情况给予个体化诊疗方案。由于AR疾病的多样性、患者存在个体差异；我国的医疗资源及各地的医疗水平均存在不均衡；国内医疗环境的复杂性，患者对皮下免疫治疗安全性和局限性是否理解等多种因素影响。因此，应该在确保免疫治疗安全性的前提下，根据患者意愿、经济等实际情况选取合适的治疗方式。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.10.021

：A

：1009-5519（2015）10-1497-03

2015-02-15）

国家自然科学青年基金（81300811）；国家临床重点专科建设资助项目（卫办医政函[2012]649号）。

顾政（1988-），男，四川中江人，硕士研究生，主要从事耳鼻喉工作；E-mail：yizhe215@163.com。