刘津

【关键词】喉乳头状瘤；良性；治疗

中图分类号：R739.65文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2015.01.026

喉乳头状瘤（laryngeal papilloma，LP）是发生在喉部最常见的良性肿瘤，多发生于10岁以下儿童和成人。儿童乳头状瘤的特点是多发性，生长较快，容易复发，但恶变相对少见，而成人喉乳头状瘤的特点是单发较多，有恶变倾向[1]。目前关于喉乳头状瘤的治疗，以手术治疗为主，辅助药物治疗[2]。随着科学技术的不断进步，许多新的治疗手段不断应用于临床，我们将目前一些新的治疗方法总结如下。

1概况

1.1病因目前普遍认为，LP的发病与人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染有关，Hirai R发现66.7%的LP标本中可以检测到HPV[3]。HPV是一种具有种属特异性的嗜上皮病毒，属双链闭环的小DNA病毒，人类是其唯一的宿主，分为高危型（16、 18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68）和低危型（6、11、42、43和44）。其中HPV6和HPV11被认为与LP的发病密切相关[4]。Makiyama K等[4]检测了一组LP患者标本，未检测出高危型HPV病毒，69.2%的患者标本低危型HPV阳性，进一步检测其中7例标本以确定分型，结果1例为HPV11，6例为HPV6。孙雯等人[5]应用基因芯片技术检测了广东地区38例青少年复发性喉乳头状瘤（Juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis，JORRP），发现HPV6占23.7%，HPV11占50.0%，两者手术频率上无统计学差异，但HPV11感染患者病变程度较HPV6感染的患者更加严重。

1.2好发部位LP最常见的部位包括声带、室带、喉室、会厌等部位，单发与多发有少许差异。蒋振华等[6]对102例LP患者的发病部位进行统计，其中单发24例，多发病例78例，调查显示单发病例中声带最多（66.6%），其次是前联合（12.5%），喉室（8.3%）和室带（8.3%）。而多发病变中声带最多（87.2%），其次是喉室（70.1%）、室带（67.9%）及前联合（487%）。由此可见不论单发还是多发，常见部位基本相同，主要累及声带、室带、前联合和喉室，此外多发患者累及披裂不在少数，而单发者单纯累及披裂较少见。同时还发现，单发病变术后复发多位于前联合（66.7%），而多发病变术后复发以声门下为主（83.3%）[6]。

2手术治疗

目前对于LP的治疗以手术治疗为主，既往通常是在支撑喉镜下通过喉钳等冷器械行手术治疗。随着科学技术的不断发展，越来越多新的技术运用到了LP的治疗中。

2.1显微镜及鼻内镜随着微创理念的不断深入，显微镜、鼻内镜等辅助工具已经广泛应用于临床工作，在LP的治疗中也起着重要的作用。显微镜联合支撑喉镜治疗LP有巨大优势，由于显微镜数倍至十几倍的放大作用，可清晰定位病灶，明确病变范围，提高手术的准确度，减少创伤，同时显微镜下可以双手操作，方便省时，但显微镜也存在依赖支撑喉镜暴露术野，声门下病变观察受影响，存在视野死角的问题[7]。而鼻内镜的使用正好弥补了这一不足，鼻内镜具有体积小，视野广，视角变化方便的特点，能自由靠近声带，通过不同角度观察喉部，尤其是声门下区，在很大程度上减少了死角和盲区，鼻内镜联合支撑喉镜双重光源照明，可以使术野更加清晰明亮，能准确辨别肿瘤[8]。

2.2激光目前运用于喉部显微外科的多为CO2激光。CO2激光是波长为10.6 μm的红外光，组织穿透大约为0.1 mm，热损伤小，对深部组织影响小[9]。CO2激光的优点在于：①烧灼切割同时兼有止血功能，能同时凝固封闭0.5 mm以内血管，使手术过程出血少，配合显微镜的使用，可以获得非常好的清晰术野。②显微镜的放大作用有利于对病灶范围的准确判断，从而有效切除病变组织，更好地保护喉部的正常黏膜及功能。③由于其组织穿透只有01 mm，容易控制手术的深度，避免过度损伤正常组织，缩短了术后喉部水肿的时间，提高了手术安全性，减少术后并发症的发生，加快术后恢复[6，10]。郭宇等人[11]在19例LP病人中对比传统手术和CO2激光手术，发现CO2激光手术创伤小，能有效延缓术后复发，延长治疗间隔。王飞等人[12]对27例成人LP使用CO2激光治疗，术后无出血、喉狭窄、粘连等，均无须气管切开术，认为CO2激光适合微创治疗成人LP。国外还有报道采用582-脉冲染料激光（585-nm pulsed-dye laser，PDL）治疗JORRP，发现对23例患者使用PDL后，相对于传统治疗方法，由于对声带上皮细胞损伤少，术后并发症少，声音恢复较好，尤其适合治疗前联合病变[13]。激光手术要求尽量在较高放大倍数的显微镜视野下手术，操作要精细，以减少对周围正常黏膜组织的损伤，同时要持续负压吸引，以吸除术区烟雾，减少肿瘤的种植复发，同时可用湿纱条保护好麻醉插管及气囊，避免损伤气道，术后务必取出纱条，以防止术后出现气管异物，窒息死亡[6]。激光虽然具有许多优点，但也有其局限性，由于激光手术依赖于支撑喉镜的暴露，而激光的作用路线是直线，当面对病变广泛的患者或位于前联合、声门下某些死角部位时，病变难以彻底暴露，激光难以触及，所以对于彻底切除这类病灶有一定的局限性[6，14]，同时激光在切除肿瘤的过程中，也使气化病灶内病毒颗粒能在任何有创的部位种植，进而导致复发或转移[15]。

2.3等离子射频等离子射频技术是近年来兴起的一项新技术，它通过100 KHz 等离子射频电场，将射频刀头和组织之间的电解质液转换成厚度为100 μm的等离子体薄层，该薄层中的带电粒子被电场加速后获得足够的能量，打断组织中的分子键，达到组织体积减容的作用[16，17]。等离子射频刀的优势在于：①治疗刀头结合了切割、消融、吸引、止血、冲洗等功能，从而保证了视野的清晰。②创面温度为40℃～70℃低温，术后创面通常不形成碳化和焦痂，对周围组织的热损伤较小，切除范围易于控制，能更加精细地处理肿瘤的边界及基底。③无气化作用，避免了肿瘤组织因气化播散于空气中，从而减低肿瘤种植、传播的可能[18]。此外由于等离子刀头易于弯曲，在鼻内镜辅助下能以不同角度直视到达相应部位，很大程度上减少了手术的盲区和死角，弥补了激光治疗的不足，尤其在病变广发的患者中运用效果明显[14]。Rachmanidou A等[19]运用等离子射频技术，治疗1例32个月的女孩LP患儿，术后恢复良好，未出现并发症，随访18个月未见复发。张庆丰等[15]运用低温等离子射频治疗21例成人LP患者，随访1年～3年9个月，只有4例复发。而李玉杰等[14]运用低温等离子系统联合CO2激光治疗48例LP，随访只有2例复发，再次手术后随访半年未见复发，从而认为等离子射频技术联合CO2激光可以优势互补，复发明显较少，取得更加良好的治疗效果。endprint

2.4电动吸割器电动吸割器是广泛运用于鼻科内镜手术的新型手术器械，在LP的治疗中也逐渐增多。相对于传统手术，电动切割器的优势在于：①喉部手术所用的切割器为长手柄，切有15°角度，操作方便，能随时吸出分泌物及出血，可以保持术野清晰。②肿瘤切除彻底，出血少，副损伤小。电动吸割器的旋转杆与杆状锯齿相对高速转动产生剪切力，将吸入杆状锯齿窗口内的组织切割碎后吸走。质地较软的乳头状瘤组织，比较容易被吸入窗内切割，而声韧带由于具有韧性而不易被吸入吸割，同时吸割器采用薄层切削的方法削磨吸割病变组织，避免了深度损伤及黏膜游离撕裂，术区出血也少于传统手术。③无热损伤，对周围组织损伤小，术后不易出现瘢痕，对保护喉发音功能有良好的效果[20]。

2.5微波微波是一种电磁波，其震荡频率为2450 MHz。能量可以无线辐射到组织，利用组织中的水分作为热源，将电能转变为热能，瞬间产生高温，产生热效应，使局部组织蛋白凝固，血管闭塞变性坏死，达到治疗效果。由于微波在肌肉组织内的穿透深度只有17 mm 左右，治疗部位边界清楚，无出血，可在无血状态下进行治疗，具有术野清晰，边缘干净的优势，有利于发现残留的病灶。曾旭东等[21]运用微波联合药物治疗23例LP患者，21例完全治愈，部分患者术后3个月内出现声嘶改善欠佳，3个月后逐渐好转，2年后仅2例仍有轻度声嘶，均未发现永久并发症。

2.6冷冻液氮冷冻技术由于其损伤范围大，术后反应严重，容易出现喉梗阻等严重并发症，近年来逐渐被激光及射频等技术所取代。但是在部分多次复发，病变累及多结构的患者中仍有一定的优势。王庆来[22]通过对比射频和液氮治疗，认为液氮冷冻作用范围呈面状，不易出现治疗遗漏，同时作用范围深且广，对残余的肿瘤亚临床灶以及人乳头状瘤病毒的杀灭作用优于其他手段，而术后反应较重的时间通常不超过12 d，术后复发率却明显降低，应该重新评估冷冻技术在LP治疗中的应用。我们认为在多次复发，病变范围广泛，累及多个结构，并且已行气管切开术的情况下可以适当考虑该技术。

2.7气管切开术气管切开术并不是治疗LP的常规手段，通常是在多次复发，出现喉阻塞的情况下，或评估术后可能出现严重喉阻塞的前提下才使用的治疗手段，目前关于气管切开术的使用存在争议。有观点认为应尽量避免行气管切开，因为这样会增加肿瘤向气管内种植的风险，而且长期戴管对患儿心理会产生影响，个别患者可能终生戴管，吕丹等人[10]报道显示8例行气管切开术的患儿，5例术后随访发现了声门下或气管内的肿瘤种植。郭雅丽等[23]则认为，严格选择气管切开指征，术中避免过度损伤以及选择合适的气管套管后，可以减少手术频度、呼吸道黏膜损伤及对喉功能的破坏，其远期疗效明显优于未行气管切开组，因此我们认为对于气管切开术在LP治疗中的选择，应该非常谨慎，以减少肿瘤气管内种植的风险。

3药物治疗

尽管手术治疗是LP治疗的主要方法，但是术后易复发的问题仍然没有彻底解决，目前药物治疗也运用于临床，如干扰素、西多福韦、疫苗等，还有一些中药辅助治疗的报道。

3.1干扰素基于HPV感染与人乳头状瘤发病密切相关这一结论，采用抗病毒药物的治疗已运用于临床，其中最常见的是干扰素。干扰素又称为病毒抑制因子，是目前已确认的广谱抗病毒药物。近期的研究显示干扰素结合手术治疗效果更加理想，李赟[24]对比了30例单纯手术和31例手术结合干扰素治疗儿童喉乳头状瘤，发现联合治疗有效率为61%，明显高于单纯手术（33%）。有报道显示成人复发性喉乳头状瘤中采用等离子射频的同时联合干扰素术治疗，5例患者中4例随访无复发，从而认为干扰素能提高治疗效果，同时干扰素全身注射存在高热、关节疼痛、肝功能异常等诸多并发症，而在肿瘤基底部局部注射可以减少这些并发症的出现[17]。

3.2西多福韦西多福韦是胞嘧啶核苷酸类似物，是广谱抗反转录病毒和DNA病毒药物。它通过选择性抑制病毒DNA聚合酶，阻止DNA合成发挥作用。西多福韦在LP治疗中的效果尚不能确定。Bielecki I等[25]对10例患者采用西多福韦治疗4周，其中7例缓解，3例改善。而Pontes P等[26]对14例患者采用西多福韦治疗2～3周后，4例缓解，9例得到了改善。相反，Verguts等[27]对51例患者进行分组治疗，使用西多福韦后未缓解者占整体未缓解者的87%，从而认为西多福韦对治疗起着负面影响。因此关于西多福韦在LP中的运用尚需要进一步的研究。

3.3疫苗疫苗的主要作用是增强或调节人体对HPV的细胞免疫功能。基于HPV可在分娩期或围产期通过已感染的母亲传播给新生儿，从而引起JORRP这一理论，有人提出对孕妇采用HPV疫苗后产生中和抗体，而这些抗体通过母体进入新生儿后可以到保护作用，Shah KV[28]报道了1例采用对HPV6阳性的孕妇使用HPV四倍体疫苗预防新生儿JORRP的报道，新生儿未发生JORRP，但由于JORRP较低的发病率，目前尚不能临床评估HPV疫苗预防JORRP的效果。王雨等人[29]采用麻腮风三联疫苗辅助治疗JORRP，可以延长复发时间，降低病变的严重程度。

3.4中药中药在LP的辅助治疗中起着一定的作用。马捷等人[30]使用蒲公英、连翘、半夏、生薏米、浙贝母、白花蛇舌草、青果、地肤子及土茯苓等，辅助治疗手术后的LP患者，发现可以延长患者术后的复发。鸦胆子油是鸦胆子的提取物，鸦胆子性苦、寒，归大肠、肝经，有清热毒，腐蚀赘疣等功效，由其制成的鸦胆子油具有细胞毒性作用，是一种细胞周期非特异性抗癌药，对正常喉部黏膜没有破坏作用，局部涂布后无红肿、溃疡现象，使用方便。曾旭东等[21]在手术切除肿瘤后局部涂抹鸦胆子油，23例患者随访2年，21例治愈无复发，取得了良好的效果。

尽管新的手术技术及药物不断运用于临床，使LP的治疗效果得到了提高，但目前尤其是在小儿LP中，尚无能彻底根治的治疗手段，需要我们进一步加强对疾病的认识，不断改进治疗方案。参考文献[1] 孔维佳.耳鼻咽喉头颈外科学[M].2版.北京：人民卫生出版，2010：459.endprint

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（收稿日期：2014-12-16修回日期：2015-02-01）

（编辑：潘明志）endprint