吴标良　唐乾利

【关键词】免疫；2型糖尿病；糖尿病足

中图分类号：R587.1 文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2015.01.023

2型糖尿病（T2DM）是一种与遗传、环境、生活方式等多种因素相关的疾病，目前病因及发病机制尚未完全明确。已知免疫因素在1型糖尿病的发病过程中起了重要作用，目前亦有学者认为，T2DM也可能是一种自身免疫性疾病，并有淡化糖尿病分型的观点，这为T2DM的诊断和治疗带来了全新的思维空间。为此，许多学者对免疫与T2DM的关系进行了深入的研究和探讨，现综述如下。

12型糖尿病患者免疫功能状态的变化

目前，学术界有观点认为T2DM可能是一种自身免疫性疾病，许多学者在临床上对T2DM患者的免疫功能变化进行了观察研究，贾晓利等[1]对100例老年T2DM患者的外周血T淋巴细胞亚群分析发现，T2DM患者在不同状态下均显示出T淋巴细胞亚群的改变，提示老年T2DM患者体液免疫水平明显下降，王惠等人[2]对60例老年T2DM患者进行了同样的观察，结果显示老年T2DM组外周血CD3+、CD4+、CD19+、NK细胞比例及CD4+/CD8+之值较同龄对照组显著降低，同样支持以上结论。老龄本身可能是免疫功能减退的原因之一，但有学者研究发现，对一般非老龄T2DM患者，免疫功能亦发生变化：尹萍等人[3]对40例T2DM患者的外周血T淋巴细胞亚群表面标记物的表达进行分析，结果显示CD3+、CD4+/CD3+、CD4+/CD8+、CD25+/CD3+、CD56+和CD16+/CD3-与正常对照组比较显著降低；董爱玲等[4]研究发现，未控制血糖的T2DM患者CD8+水平明显高于正常对照组和血糖控制组，CD4+/CD8+比值则明显降低，提示T2DM患者体内免疫水平将有所下降，并可能与血糖控制水平相关；迟林等人[5]对120例T2DM患者外周血T淋巴细胞水平进行分析发现，T2DM患者CD3+、CD4+/CD8+、CD16++CD56+/CD3-NK细胞、CD4+、CD25+ Treg细胞百分数降低，提示T2DM免疫水平明显降低。以上是目前国内学者对T2DM免疫功能状态变化的一些情况，国外亦有不少学者对此进行了观察研究。Pavlov等[6]研究发现，在肥胖患者中，代谢功能的失调与免疫功能下降和慢性炎症相关，作为代谢功能紊乱的T2DM可导致免疫功能紊乱。Lumeng[7]研究认为，先天免疫功能紊乱与肥胖相关性疾病有关，当然包括T2DM，认为T2DM是一种与免疫功能紊乱密切相关的疾病，T2DM同样可导致免疫功能紊乱。Takeda等[8]对糖尿病大鼠模型进行研究发现，糖尿病大鼠的巨噬细胞能力显著下降，且与血糖水平密切相关，巨噬细胞功能是机体免疫能力的重要组成部分，提示T2DM可能导致相关免疫功能紊乱及免疫功能下降，并可能是T2DM继发感染的重要原因。Trushina等[9]研究表明，T2DM和肥胖患者有更高的T淋巴细胞表达，提示T2DM和肥胖与免疫息息相关。Pozzilli等[10]研究发现，T2DM有与1型糖尿病相似的自身抗体表达变化，从另一个层面显示T2DM亦可能与1型糖尿病一样是一种自身免疫性糖尿病。另外，还有多个研究发现，与肥胖有关的慢性疾病（包括T2DM）可导致细胞免疫功能改变，因此，调整T淋巴细胞功能可能是肥胖与代谢疾病的治疗选择之一，为T2DM的治疗带来了新的思路[11～13]。目前，关于T2DM的免疫功能变化主要研究集中在T2DM导致的T淋巴细胞功能的变化，可能还有更多的免疫功能变化和表现有待进一步观察研究。鉴于T2DM可导致患者免疫功能状态变化，通过免疫调节治疗T2DM临床上已有不少尝试，比如通过免疫调节对糖尿病合并感染和糖尿病肾病的治疗均取得了不错的疗效，对T2DM免疫调节治疗的尝试将不断丰富T2DM的治疗手段，进一步增强治疗效果。

2免疫与胰岛素抵抗

众所周知，T2DM发病的中心环节为胰岛素抵抗，胰岛素抵抗被认为是T2DM的主要发病机制，在T2DM的发生发展过程中起着重要作用。胰岛素抵抗与多种机制有关，目前主要有脂质超载和炎症2种观点，脂质超载抑制了胰岛素信号的转导，而增大的脂肪细胞可分泌炎症信号阻断骨骼肌内胰岛素信号的转导。目前有学者认为免疫炎症在其中起重要作用，吴晓燕等[14]对T2DM患者外周血Th1/Th2淋巴细胞及血清高敏C-反应蛋白（hs-CRP）水平的相关性进项研究发现，T2DM患者Th1数，Th1/Th2比值与正常对照组相比明显降低，hs-CRP水平明显升高，且T2DM患者hs-CRP水平与胰岛素敏感性指数呈负相关，提示T2DM胰岛素抵抗的产生可能与免疫炎症有关，免疫炎症参与了胰岛素抵抗的产生过程。Eberle等[15]对大鼠进行研究发现，宫内免疫可导致后代出现胰岛素抵抗和T2DM，证实了先天母体免疫与后代胰岛素抵抗的关系，由此可认为后代的胰岛素抵抗产生可能与先天免疫有关。Aroor 等[16]研究认为，免疫炎症与心血管系统的胰岛素抵抗有很大关系，在肥胖的个体中，产生胰岛素抵抗的主要机制是免疫炎症反应。Eberle等[17]发现，定向免疫调节可保护受试者和他们的后代免除胰岛素抵抗和T2DM，并由此减少心血管意外的风险，因此认为免疫在胰岛素抵抗并引发T2DM的机制中起重要作用。Zhang等[18]研究发现，T2DM患者有明显的免疫功能紊乱，且这种紊乱与血糖及胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗有关，免疫紊乱是T2DM发病的原因之一。Fernandez等[19]研究发现，自身免疫可导致胰岛素抵抗和T2DM，环境中的一些感染因子和感染基因有助于胰岛素抵抗和T2DM的形成。Stofkova 等[20]研究认为，在肥胖和代谢综合征发病中起重要作用的脂肪细胞分泌因子可导致胰岛素抵抗和胰岛素敏感性下降，从而引发T2DM。Schneider等[21]研究认为，糖尿病个体的胰岛素抵抗与氧化应激有关，而氧化应激可导致免疫功能紊乱。因此，机体可通过氧化应激导致免疫功能紊乱，从而引发了胰岛素抵抗。Adar等[22]通过对肝损害并胰岛素抵抗患者进行口服免疫球蛋白治疗发现，口服免疫球蛋白可减轻胰岛素抵抗和促进肝损害的好转，由此进一步证实免疫对胰岛素抵抗的作用。虽然免疫在胰岛素抵抗中的作用还有许多未知的领域，但作为T2DM发病主要机制的胰岛素抵抗与免疫炎症间的密切关系已逐步得到认识，进一步提示T2DM可能是一种自身免疫性疾病。endprint

3免疫与2型糖尿病相关并发症

T2DM可产生微血管、大血管及神经等多种慢性并发症，并由此引发心、脑、肾等多种器官功能障碍和衰竭，此外，在T2DM的基础上还可并发多种感染，因此，T2DM的并发症对患者危害巨大，其中发病率极高的心脑血管并发症更是患者致残致死的主要原因。T2DM并发症的发生机制十分复杂，治疗上难以预防和控制，对T2DM相关并发症的研究是当前的热点之一。目前有学者研究发现，免疫可能是T2DM相关并发症发生和发展的原因之一。临床上经常发现T2DM患者可并发肺部、皮肤等多种感染。T2DM患者易并发感染与多种因素有关，如白细胞功能下降，趋化、吞噬能力下降等，其中免疫功能缺陷导致的免疫防御能力下降是目前较为共识的原因。燕晓雯等[23]对40例合并严重感染的外科患者进行研究发现， 外科严重感染患者胰岛素抵抗和免疫炎症反应呈负相关关系， 在合并高胰岛素抵抗的糖尿病状态下，可对患者预后产生不良影响，其中主要原因是糖尿病引发的免疫功能紊乱。赵辉等人[24]对T2DM合并肺结核患者T淋巴细胞亚群变化进行研究发现，T2DM合并肺结核患者外周血CD3+水平明显低于单纯T2DM患者及健康体检者，CD4+水平明显低于健康体检者，由此可提示，免疫功能紊乱是T2DM并发结核菌感染的原因。Liu等人[25]研究发现，糖尿病并感染患者IgE、CD3、CD4、CD4/CD8水平下降，进一步研究发现补充营养素可改善T2DM患者免疫水平而减少感染发生率。T2DM患者有较高的牙周炎感染发生率，Duarte等[26]通过观察T2DM患者和非T2DM患者免疫基因表达情况表明，T2DM患者牙周炎感染基因表达与免疫有关，对免疫与糖尿病肾病的相关研究亦是目前的研究热点，相关研究集中在肾脏病理活检及使用免疫抑制治疗糖尿病肾病方面[27～28]。Moon等[29]通过观察糖尿病肾病患者的T淋巴细胞变化，认为T淋巴细胞反应、渗透是糖尿病肾损害的基础。程澜[30]使用新一代免疫抑制剂依维莫司对糖尿病肾病大鼠进行干预治疗发现，免疫抑制剂可明显改善糖尿病肾病大鼠肾功能，从另一方面证实了免疫在糖尿病肾病发病中的地位。张曦等人[31]对116例早期T2DM肾病患者观察发现，T2DM肾病患者 CD3、CD4、CD4/CD8、B细胞、NK细胞及IgG明显下降，提示免疫功能失调可能参与糖尿病肾病的发生。Yang等[32]研究发现CD4+、CD16单核细胞与T2DM肾病尿毒症患者微炎症反应有关。除了免疫与T2DM并发感染和糖尿病肾病方面的研究外，对免疫参与T2DM其他血管病变的研究亦有了少量的文献报道，Glineur 等[33]研究发现，非诺贝特可通过PPARα等免疫炎症过程减少ET-1（内皮素-1）的表达，从而保护T2DM患者微血管，减少并发症。另有研究认为免疫在T2DM血管病变中起重要作用，糖尿病状态下CD4等淋巴细胞的作用可导致动脉粥样硬化的发生，从而导致多种血管并发症[34～36]。除此之外，还有研究认为自身免疫基因改变和相关免疫与T2DM的一些危险因素和并发症有关[37]。诚然，目前对于免疫与T2DM的相关并发症关系的研究主要集中在T2DM并发感染和糖尿病肾病上，而T2DM有多种并发症，特别是大血管病变引起的心、脑及周围血管病变，以及合并的脂肪、蛋白质、骨质等多种代谢紊乱，对此方面的研究尚不多，因此，对于免疫因素在T2DM相关并发症中作用的研究仍需更进一步地深入。

4免疫与糖尿病足

糖尿病足成因复杂，目前尚未完全明确，血管、神经、足部畸形、并发感染等是主要因素。糖尿病足危害巨大，截肢率高，有研究认为足部严重溃疡和周围血管病变是截肢的独立危险因素[38]，并有研究认为脂代谢紊乱特别是HDL代谢紊乱是糖尿病足的危险因素[39]。目前有研究发现糖尿病足与机体免疫水平有密切关系，并有了不少的研究进展，张兰容等[40]研究发现糖尿病足与免疫因子IgM、IgG、C3、C4等有密切关系，梁青月等[41]研究发现血管内皮因子在糖尿病足部溃疡的发生与进展中有重要作用，我们前期研究[42]发现糖尿病足部免疫表达水平与糖尿病足的形成由密切关系，且糖尿病足部免疫水平的提高可能是糖尿病足部溃疡愈合的因素之一。Savon[43]研究发现糖尿病足与机体免疫失调有密切关系，Bitsch等[44]研究发现糖尿病足慢性溃疡的愈合与血清免疫炎症因子水平密切相关，da Silva等[45]研究发现神经肽等因子参与了糖尿病足部溃疡的愈合过程。由上述可知，糖尿病足除了与血管、神经等病变有密切相关外，还与机体的免疫失调有密切关系，免疫调控有望成为是治疗糖尿病足的一个新方向。

综上所述，免疫与T2DM及糖尿病足的关系十分密切，其可能参与了T2DM及糖尿病足发生发展的多个过程。临床上，已经有通过免疫调节治疗T2DM及相关并发症的研究和探讨，取得了一定的临床疗效，进一步提示了免疫在T2DM的重要作用。对免疫在T2DM中的作用进行深入研究，可进一步揭示糖尿病的发病机制，同时可丰富T2DM的治疗手段，在糖尿病足治疗中，免疫调控有望成为一个新的治疗方向。参考文献[1] 贾晓利，周广朋，陈树.老年2型糖尿病患者细胞免疫功能改变的相关性研究[J].四川医学， 2009，30（9）：1378-1381.

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（收稿日期：2014-12-20修回日期：2015-01-31）

（编辑：梁明佩）endprint