赵 鹏，张 燕，孙志强，卢英豪，何 玲，黄 懿，熊 杰，王季石（贵州医科大学附属医院血液科，贵阳550004）

异基因造血干细胞移植是治疗恶性血液病（如白血病、淋巴瘤）及非恶性血液病（再生障碍性贫血）的有效手段，患者能获得长期生存。但是，同时带来的移植相关死亡及移植后并发症也是影响患者长期生存的关键因素。2008年12月至2014年12月，本科共210例患者行异基因造血干细胞移植治疗，作者对其中死亡的35例患者进行回顾性分析。

1 资料与方法

1．1 一般资料 35例死亡患者，男20例，女15例，年龄8～61岁，中位年龄37岁。疾病类型：急性髓系白血病13例（1个疗程完全缓解1例，2个疗程完全缓解7例，3例移植前处于复发状态，2例移植前经多次化疗未缓解），急性淋巴细胞白血病11例（1个疗程完全缓解6例，2个疗程完全缓解3例，部分缓解1例，移植前为复发状态1例），慢性粒细胞白血病5例（慢性期2例，加速期1例，急髓变1例，急淋变1例），再生障碍性贫血2例，淋巴瘤4例（1例NK／T细胞淋巴瘤移植前为部分缓解，1例NK／T细胞淋巴瘤移植前疾病进展，2例非霍奇金淋巴瘤行自体造血干细胞移植后复发）。移植类型：同胞全相合移植19例，同胞半相合移植15例，非血缘脐血1例。供者：男性供者18例，女性供者17例；供受者同性别19例，男供女6例，女供男10例；年龄17～54岁，中位年龄29岁。35例供者中，移植的造血干细胞19例（54．3%）来自骨髓＋外周血采集，15例自外周血采集，1例自脐血采集。

1．2 方法

1．2．1 干细胞的动员及采集 采用粒细胞集落刺激因子（10 μg·kg－1·d－1）动员外周血造血干细胞，骨髓联合外周血干细胞采集方案具体为，骨髓采集于使用动员剂第4天进行，在硬膜外麻醉或局部浸润麻醉下操作，从供者髂骨部位采髓，并根据供受者血型差异去除红细胞或血浆后输注；外周血采集安排在动员剂第5天，采用COM．TEC血细胞分离机（Fresenius Kabi AG），每次循环量约8 000～12 000mL，共采集1～2次。外周血干细胞采集方案具体为，外周血采集安排于动员剂第5、6天进行。35例供者采集单个核细胞中位数7．40×108／kg，CD34＋细胞中位计数5．71×106／kg。

表1 GVHD发生情况

1．2．2 预处理方案 同胞全相合移植基础方案采用改良白消安／环磷酰胺（Bu／Cy）方案：羟基脲每次40mg／kg，共2次，移植前第10天口服；阿糖胞苷2g／m2，移植前第9天使用；白舒菲0．8mg／kg每6小时1次，移植前第8、7、6天使用；环磷酰胺1．8g／m2，移植前第5、4天使用；司莫司汀250mg／m2，移植前第3天口服。同胞半相合移植基础方案采用改良Bu／Cy＋兔抗人胸腺细胞免疫球蛋（ATG）方案：阿糖胞苷4g／m2，移植前第10、9天使用；白舒菲0．8mg／kg，每6小时1次，移植前第8、7、6天使用；环磷酰胺1．8g／m2，移植前第5、4天使用；ATG 2．5mg·kg－1·d－1，移植前第5、4、3、2天使用；司莫司汀250mg／m2，移植前第3天口服。

1．2．3 移植物抗宿主病（GVHD）的预防 全部患者采用经典环孢素＋吗替麦考酚酯＋短程甲氨喋啉预防GVHD，半相合移植加用ATG。

1．2．4 支持治疗 亲缘半相合移植患者，移植后第6天加用重组人粒细胞集落刺激因子10μg·kg－1·d－1使白细胞计数（WBC）＞5．0×109／L，全相合移植患者不使用粒细胞集落刺激因子。若血红蛋白（HGB）＜60g／L，血小板计数（PLT）＜20×109／L则予成分输血。

2 结 果

2．1 移植后造血重建 35例死亡患者中33例（94．3%）均获造血重建，中性粒细胞植活中位时间为移植后13d（9～15d），血小板植活中位时间为移植后15d（9～19d）。1例CML急髓变患者未植入，1例于移植后第4天发生肺水肿死亡。

2．2 GVHD发生情况比较 35例死亡患者中，15例移植后无GVHD表现，其中8例死于疾病复发，6例死于感染，1例死于肺水肿。另外20例患者移植后存在不同程度GVHD，中位GVHD发生时间为移植后84d（17～281d），移植后100d内发生aGVHD的有14例（Ⅰ～Ⅱ度5例，Ⅲ～Ⅳ度9例），6例于100d后发生cGVHD（均为Ⅱ～Ⅲ度）。见表1。

2．3 感染发生情况 35例死亡患者中，有15例合并不同程度的感染，感染发生率42．9%（15／35），其中 HLA全相合患者感染11例，HLA半相合患者感染4例，本组15例因感染死亡患者中，9例合并GVHD，其中Ⅰ～Ⅱ度GVHD 3例，Ⅲ～Ⅳ度GVHD者6例，见表2。

2．4 存活情况及死因分析 1年生存率86．7%，3年生存率83．8%，5年生存率83．3%。移植后100d内移植相关病死率为5．7%（12／210），其中5例感染，2例造血功能衰竭，1例肺水肿，1例猝死，1例肠道Ⅳ度GVHD，1例颅内出血，1例复发。移植后100d至1年内移植相关病死率为8．1%（16／198），其中感染8例，复发6例，溶血危象1例，疾病进展死亡1例。3年的病死率为16．2%（34／210），5年的病死率为16．7%（35／210）。死亡原因为：11例疾病复发，15例感染，2例造血功能衰竭，2例颅内出血，1例肠道Ⅳ度GVHD，1例肺水肿，1例疾病进展，1例猝死，1例溶血危象，其中非复发病死率为68．57%（24／35）。

表2 感染发生情况

3 讨 论

异基因造血干细胞移植是目前治疗恶性血液系统肿瘤的有效手段［1］，其总生存率、无病生存率及复发率来看，均优于常规放、化疗治疗。但是，患者移植后面临诸多如感染、GVHD、复发等风险，影响了部分患者的生活质量，甚至危及生命。如何更好地处理这些“人造的疾病”，更好地发挥移植物抗肿瘤效应（GVL），至今仍然是血液学领域亟待解决的难题。和国内报道相似［2］，本科患者死亡原因主要为感染、GVHD和复发，其中感染与GVHD常常并存，治疗上的矛盾带来很大的困难。

3．1 感染 异基因造血干细胞移植过程中，患者的造血功能及免疫功能被彻底摧毁，随之而来的感染常常较常人来说是致命的，尤其是粒细胞缺乏期间。Poutsiaka等［3］回顾性分析了243例接受移植治疗的患者，43．6%的患者发生血流感染（blood stream infection，BSI），其中68%为 G＋球菌感染，21%为G－杆菌感染，真菌感染率11%，BSI可以作为移植后死亡的独立危险因素。本科15例感染死亡患者中，肺部感染9例（合并血流感染4例），2例颅内感染，4例感染灶不明。大部分患者（86．7%）集中在移植后1年内发生致命性的感染，这与移植后的免疫重建密切相关［4］。

值得注意的是，本科这15例感染死亡患者，多数患者为同胞全合供者，这似乎与进行异基因造血干细胞移植所追求的“最佳供者”相悖，但仔细分析发现，这部分全合患者大部分（8／15）接受的是外周血干细胞输注，而单纯输注外周血干细胞作为移植物的患者发生GVHD比例（4例aGVHD，4例cGVHD）也较高，患者死亡与感染合并GVHD给治疗带来的复杂性、矛盾性不无关系。侯瑞琴等［5］发现，采用骨髓间充质干细胞联合造血干细胞移植发现可以明显改善单倍体相合异基因造血干细胞移植患者骨髓微环境的损伤状态。Deans等［6］报道单纯外周血造血干细胞移植缺少了造血细胞赖以生长发育的骨髓微环境。但该组患者中全相合患者中位生存期仍然占优势，而且本组全相合患者的GVHD的中位发生时间为移植后96d，较该组半相合患者GVHD发生时间晚，这与国内一些报道结果相似［7］。由于感染常常与GVHD相交织，且GVHD症状多变，初始表现较隐匿，故GVHD作为明确病因导致患者死亡为数不多，仅1例因肠道Ⅳ度GVHD致死。

3．2 GVHD发生情况 本组35例患者中，15例患者未发生GVHD，另外20例患者存在不同程度GVHD，其中14例为aGVHD，6例为cGVHD。国内报道HLA不全相合aGVHD比例明显高于HLA全合组［7］。本组的死亡患者中HLA不全相合与HLA全合发生GVHD例数相似，这可能与研究人群及例数有关。骨髓联合外周血干细胞联合输注的患者aGVHD发生例数（8／14）在本组中例数较多，而无GVHD发生的患者例数（10／15）也较突出，研究表明造血干细胞和骨髓基质细胞可以促进造血植入［5］，这将诱导aGVHD更早地发生，亦或促使供受者细胞达到更好地嵌合、持续植入，尚待进一步研究证实。从本组GVHD发生情况可以看出，不论是否合并GVHD，感染是移植后患者死亡的主要原因，移植后无GVHD患者的复发率较高，合并cGVHD患者的生存期好于aGVHD和无GVHD发生的患者，提示cGVHD与GVL相关［8－9］。

3．3 复发情况 本组11例复发死亡患者中，中位生存期222 d，移植前2个疗程完全缓解患者6例，部分缓解1例，1个疗程完全缓解患者1例，复发状态2例，慢粒加速期1例；另外，8例移植后无GVHD，3例合并aGVHD；可见移植前状态、移植后是否合并GVHD对于患者预后关系密切。法国GRAALL研究报道Ph－急性淋巴细胞白血病成人患者，移植后3年的非复发死亡率（NRM）为15．5%，3年总生存率（OS）约69．5%，同时指出微小残留监测（MRD）可以作为筛选高危患者的价值［10］。作者将把微小残留的早期监测作为下一步工作的重点，对高危患者提前干预，降低疾病复发率。

总之，异基因造血干细胞移植目前仍然是国际上公认的唯一可以根治恶性血液病的有效手段。移植后所面临的诸多问题需亟待解决：如感染的预防和积极控制、免疫抑制剂的使用时间、如何平衡GVHD与GVL之间的关系等。当今越来越多的分子靶向药物的涌现，使得很多恶性血液病的疗效得到了极大的提高，如伊马替尼治疗Ph＋急性淋巴细胞白血病使其血液学缓解率提高到了95%～100%［11－12］。分子靶向药物联合异基因造血干细胞移植的方案已广泛使用，韩国的一项研究报道尼罗替尼联合化疗治疗初治成人Ph＋急性淋巴细胞白血病，移植后2年OS为72%，2年NRM为19%［13］。分子靶向药物时代，造血干细胞移植是否依然是治疗恶性血液病的终极方法，值得更深入地研究。

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