高晓冬 韩凤山 邹淑华

HAG预激方案治疗老年高危MDS的临床疗效分析

高晓冬 韩凤山 邹淑华

目的探讨HAG预激方案治疗老年高危骨髓增生异常综合征(MDS)患者的疗效。方法高危MDS患者24例，随机分为HAG组和对照组，每组12例。HAG组采用HAG预激方案治疗，对照组采用标准化疗方案治疗。化疗前后监测血常规、肝肾功能、心电图、骨髓等变化，统计疗效和不良反应。结果性别、体质量(BMI)、年龄、经济收入、婚姻状况、应激状态、高血压、职业、是否吸烟、是否饮酒、民族、糖尿病史、冠心病史、WHO分型和乳酸脱氢酶均与HAG预激方案疗效无关(P＞0．05)。多因素分析显示性别、WHO分型和乳酸脱氢酶均与HAG预激方案疗效无关(P＞0．05)。HAG组不良反应较轻。结论HAG预激方案治疗老年高危MDS患者，疗效显著，不良反应较轻，安全性高，适用于老年高危MDS患者。

骨髓增生异常综合征;高危;老年;HAG预激

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:1257～1260)

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是一组异质性疾病，起源于造血干细胞，以病态造血、高风险向急性白血病转化为特征，其中高危组(RAEB，RAEB-t)的转白率高达40%和60%，且大部分病例发生于60岁以上，又多合并其它脏器疾病，难以承受常规或大剂量的化疗，故临床上常常或因化疗合并症死亡，或因仅对症而转白死亡［1-2］。预激方案是联合重组粒细胞集落刺激因子的低剂量化疗方案，其对MDS有良好疗效和较高的安全性［3-4］。本文应用预激方案治疗老年高危MDS取得了良好的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

我院收治的高危MDS患者24例，随机分为HAG组和对照组，每组12例。入选标准:①所有患者均符合初治MDS维也纳最低诊断标准，IPSS分组为中危Ⅱ及高危MDS患者;②年龄≥60岁;③ECOG评分体力状态为0～3级。HAG组男性7例，女性5例;年龄60～78岁，平均(69．8±5．9)岁;按照WHO分型标准，RAEB 8例，RAEB-t 4例。对照组男性8例，女性4例;年龄60～80岁，平均(70．8±6．2)岁;按照WHO分型标准，RAEB 8例，RAEB-t 4例。两组患者一般资料比较无显著性差异，具有可比性(P＞0．05)。

1．2 治疗方法

1．2．1 HAG预激方案高三尖彬酯碱(HHT)0．5～1 mg/(m2·d)，第1～14天静脉滴注;阿糖胞苷(Ara-C)25～50 mg/(m2·d)，第1～14天静脉滴注;粒细胞集落剌激因子(G-CSF)150～300 mg/(m2·d)，第1～14天皮下注射;治疗期间适当补液，止吐，间断输血。如果WBC＞15×109/L，G-CSF减量或停用。

1．2．2 对照组标准化疗方案采用DA方案，柔红霉素(DNR)30～45 mg/(m2·d)，第1～3 d静脉滴注射;Ara-C 100 mg/(m2·d)，连用5～7 d静脉滴注。

1．2．3 支持治疗患者治疗期间住普通消毒病房，化疗前静脉使用止吐药，化疗同时予以水化、碱化尿液、保肝、营养心肌、抑酸辅助支持。大便后清洗肛周和会阴。患者出现发热或明显感染症状时行病原学检查，尽快给予经验性抗生素治疗，并积极寻找感染灶，待微生物培养结果出来后再根据药敏试验结果调整抗生素，必要时行肺部CT等特殊检查，使用抗真菌药物。静脉用药保护心脏、肝脏、肾脏及消化道黏膜，监测患者生命体征、血常规、肝肾功、心肌酶、肺CT等。出现其他不良反应时给予相应的对症支持治疗。化疗后骨髓抑制期均酌情输成分血。

1．3 观察指标

化疗前后监测血常规、肝肾功能、心电图、骨髓等变化。1个疗程后初步评价疗效，未完全缓解者继续第2个疗程治疗，2个疗程结束后评价最终疗效。疗效判断依据国际工作组(IWG)2006年MDS疗效修订标准［5-6］，不良反应根据WHO标准。

1．4 统计学方法

统计学分析应用SPSS 16．0进行分析处理，计数资料采用χ2检验，计量资料采用均数±标准差表示，并行t检验。以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 疗效

两组疗效比较见表1。结果显示，HAG组完全缓解率和有效率显著高于对照组(P＜0．05)。

表1 两组疗效比较/例

2．2 影响疗效的相关因素分析

影响老年高危MDS患者HAG预激方案疗效的相关因素见表2。结果显示:性别、体质量(BMI)、年龄、经济收入、婚姻状况、应激状态、高血压、职业、是否吸烟、是否饮酒、民族、糖尿病史、冠心病史、WHO分型和乳酸脱氢酶均与HAG预激方案疗效无关(P＞0．05)。多因素分析也显示性别、WHO分型、乳酸脱氢酶、BMI、年龄、经济收入、职业、民族均与HAG预激方案疗效无关(P＞0．05)。

2．3 不良反应

HAG组不良反应轻微，如肌肉酸痛、乏力、食欲下降等，化疗中后期血细胞下降，经过止血、输血、输血小板均可控制，无1例因脑出血、败血症而死亡。1例患者因治疗过程中外周血白细胞升高暂停G-CSF。8例发生感染，5例为呼吸道感染，2例肺部感染经病原学检查及影像学检查后明确为肺细菌合并真菌感染，经验性给予抗细菌及抗真菌治疗有效，1例胃肠道感染。4例化疗后中性粒细胞＜0．5×109/L，粒缺中位时间6 d(0～13 d)。非血液学毒性较轻，4例出现口腔黏膜炎，4例出现胃肠道反应。

对照组10例(83．33%)发生感染，肺部感染5例，呼吸道感染2例，3例胃肠道感染。8例化疗后中性粒细胞＜0．5×109/L，粒缺中位时间11．5 d(9～18 d)。1例死于大肠埃希氏菌败血症，1例出现心功能不全。4例口腔黏膜炎，6例胃肠道反应，1例发生房性早搏。

2．4 随访结果

HAG组6例完全缓解患者，随访2～18个月，复发4例，平均复发时间为8．5个月。其中2例转化为AML，另2例再次采用HAG预激方案均有效。3例部分缓解患者，其中1例第2个疗程预激达完全缓解。

对照组4例完全缓解患者，随访2～16个月，复发4例，平均复发时间为7．5个月。其中3例转化为AML。2例部分缓解患者，其中1例转化为AML。

表2 影响老年高危MDS患者HAG预激方案疗效的相关因素(例，%)

3 讨论

MDS是1组异质性克隆性造血干细胞疾病，其治疗应根据IPSS分型，目前国内对于中高危患者的治疗仍以化疗为主，化疗后易导致严重骨髓抑制、感染和脏器衰竭［5］。因此，在选择治疗方案时，应尽可能减少对骨髓的损害。

HAG方案则有这方面的优势，小剂量HHT和Ara-C不仅具有杀伤作用，还兼具诱导凋亡和促进分化的作用，另外，造血生长因子联合化疗药物治疗还能增强白血病细胞对药物的敏感性，并能部分克服白血病细胞的药物的拮抗性［7］。本研究显示，HAG组的完全缓解率为50．00%，显著高于对照组33．33%的完全缓解率(P＜0．05)。小剂量HHT和Ara-C具有杀伤、诱导凋亡、促进分化三重作用，G-CSF即可提高S期药物对它的杀伤率，缩短粒细胞缺乏过程从而减少并发症相关死亡，也可促使MDS克隆细胞进入增值周期，增强其对化疗药物的敏感性。因此，预激方案比传统的诱导方案显示出较高的完全缓解率。徐娟等［8］报道称HAG方案治疗复发难治性急性髓系白血病、老年AML及MDS完全缓解率为50%，有效率为52．5%，与本文结论基本一致。也有学者对比分析了HAG预激方案与CAG预激方案，认为HAG方案与CAG方案相比，临床疗效相当，前者HHT的剂量更低，费用较少，细胞毒性较小［4］。

HHT是从三尖杉属植物中分离出的抗肿瘤生物碱，是细胞周期非特异性药物，与其它恩环类药物比较，心脏的毒副作用较小，骨髓抑制较轻，我国学者早已将其单独或联合用于临床治疗多种血液肿瘤［9］。HHT替代Ara-C可进一步减轻治疗相关毒副作用。体外研究显示，髓性白血病细胞经G-CSF刺激后可使G0期白血病细胞进入细胞增殖周期的S期，增加了白血病细胞对周期特异性药物的敏感性，但其对正常的粒细胞、单核细胞，其刺激作用较弱或基本无刺激作用，从而使细胞周期特异性药物Ara-C充分发挥作用［10］。多项临床研究表明，HHT与Ara-C联用有协同作用，对髓系白血病细胞有细胞毒作用，并且在低浓度下能抑制白血病细胞的自我更新，诱导白血病细胞分化和促进凋亡，具有明显的抗白血病作用［11-12］。

对影响老年高危MDS患者HAG预激方案疗效的相关因素分析显示，性别、体质量(BMI)、年龄、经济收入、婚姻状况、应激状态、高血压、职业、是否吸烟、是否饮酒、民族、糖尿病史、冠心病史、WHO分型和乳酸脱氢酶均与HAG预激方案疗效无关(P＞0．05)。多因素分析显示性别、WHO分型、乳酸脱氢酶、BMI、年龄、经济收入、职业、民族均与HAG预激方案疗效无关(P＞0．05)。此外，本文采用HAG预激方案较标准化疗方案，骨髓抑制期相对短于标准化疗，并发症相对较

少，非血液系统不良反应较轻。杨柳等［13］报道称，用地西他滨联合半量HAG方案治疗MDS，患者生活质量有所提高，且总体不良反应较少，安全性较高，主要不良反应为骨髓抑制，表现为全血细胞下降，尤以粒细胞缺乏导致的感染及严重血小板下降导致的出血对患者生命威胁最大。张雅西等［14］报道称，三氧化二砷联合沙利度胺治疗骨髓增生异常综合征疗效较好，能答复提高患者的三系血细胞，最大限度地降低骨髓原始细胞数量，促进血液学反应改善，可提高患者生活质量，延长生存时间，疗效确切，且感染率低，耐受性好，不良反应少。

综上所述，HAG预激方案治疗老年高危MDS患者，疗效显著，不良反应较轻，安全性高，适用于老年高危MDS患者。

表3 多因素Logistic回归分析结果

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Clinical Efficacy of HAG Regimen for Elderly Patients with High-risk Myelodysplastic Syndrome

GAO Xiaodong，HAN Fengshan，ZOU Shuhua．242th Hospital of Harbin，Harbin，150066

ObjectiveTo investigate the curative effect of HAG regimen for elderly patients with high-risk myelodysplastic syndrome(MDS)．Methods24 cases of elderly patients with high-risk MDS were randomly divided into the HAG group and the control group，with 12 cases in each．The HAG group received HAG regimen，and the control group received standard chemotherapy．Changes of blood routine，liver and rental function，electrocardiogram，and marrow were collected．Curative effect and adverse reactions were recorded．ResultsGender，BMI，age，smoking，drinking WHO classification and LDH was not correlated with efficacy of HAG(P＞0．05)．Multiple factors showed that Gender，WHO classification and LDH was not correlated with curative effect of HAG(P＞0．05)．Adverse effect of HAG group was lighter．ConclusionHAG regimen on the elderly patients with high-risk myelodysplastic syndrome has significant effect，light adverse effect，high safety，and is suitable for elderly patients with high-risk myelodysplastic syndrome．

Myelodysplastic syndrome(MDS);High-risk;Elderly;HAG regimen

10．3969/j．issn．1001-5930．2015．08．046

R733．3

A

1001-5930(2015)08-1257-04

2015-01-08

2015-04-08)

(编辑:吴小红)

150066哈尔滨二四二医院