刘莹 蒋敦科

质子泵抑制药物中长期使用对胃癌及癌前病变发病的影响

刘莹 蒋敦科

目的探讨中长期使用质子泵抑制剂对胃癌及癌前病变发病率的影响。方法选取82例患者作为研究对象，根据诊断情况和治疗方案将患者分为2组。采用前瞻性的研究方法观察中长期使用质子泵抑制剂对胃癌及癌前病变发病率的影响，比较2组患者研究前(0个月)和复查史的HP感染率变化，比较患者复查时的胃癌及癌前病变的发生率。结果2组患者不同时间的HP感染率无统计学差异(P＞0．05)。2组患者1年内的癌前病变发生率无统计学差异(P＞0．05);24个月后，观察组癌前病变的发生率明显高于对照组(P＜0．05)。2组患者胃癌的发生率无统计学差异(P＞0．05)。结论尽管质子泵抑制类药物疗效显著，但长期的应用可能导致胃癌及癌前病变的发生率提高，故临床应用时应该充分考虑多种因素，避免药物滥用。

质子泵抑制药物;中长期使用;胃癌;癌前病变

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:1212～1214)

质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)是目前临床上治疗消化性溃疡的一线药物，其主要药理机制是阻断抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶，从而发挥强大的抑酸作用［1］，同时该类药物具有特异性高，持续时间长久的优点，故服用较为方便，患者依从性好［2］。但研究发现［3］，目前临床上PPIs药物的滥用问题较为严重，且这类药物的使用可能会延误胃癌的诊断，故长期使用存在一定的风险。本次研究中，我们选取82例患者作为研究对象，观察中长期使用质子泵抑制剂对胃癌及癌前病变发病率的影响。

1 资料与方法

1．1 一般资料

选取2009年6月至2012年6月期间在我院消化内科门诊就诊或在病房住院的82例患者作为研究对象，其中男性62例，女性20例。根据诊断情况和治疗方案将患者分为2组。研究组50例，预计服用PPIs≥12个月，其中男性38例，女性12例，年龄23～73岁，平均(48．4±21．7)岁。对照组32例，其中男性24例，女性8例，年龄22～72岁，平均(48．6±21．6)岁。2

组患者的性别组成和年龄无统计学差异(P＞0．05)。

1．2 病例纳入与排除标准

82例患者均符合以下研究标准:①患者一般身体状况良好，无精神神经系统疾病，无严重的心血管系统疾病，无肺、肝和肾等重要脏器的功能不全，可以耐受胃镜检查。②患者首次胃镜检查排除胃癌和肠上皮化生、慢性萎缩性胃炎、上皮内瘤变等癌前病变。③所有患者的预计生存期≥5年，患者有能力配合和完成未来2年的随访。④所有患者均签署知情统计协议，符合医学伦理学原则。

1．3 研究方法

采用前瞻性的研究方法观察中长期使用质子泵抑制剂对胃癌及癌前病变发病率的影响。观察组50例患者口服雷贝拉唑钠肠溶片，研究开始前所有患者均进行14C呼气试验，阳性者为幽门螺杆菌感染;患者均使用胃镜进行检查并进行多点取病理活检，部位为胃窦、胃底部和胃角，病理检查结果由两名病理科医生同时进行独立判断。患者初次检查3个月、6个月、12个月和24个月后进行复查，检查方式同初次，比较2组患者研究前(0个月)和复查史的HP感染率变化，比较患者复查时的胃癌及癌前病变的发生率。癌前病变发病率=(肠上皮化生+慢性萎缩性胃炎+上皮内瘤变)/总病例数×100．00%。胃癌发病率=不同时间诊断出胃癌的病例数之和/总病例数×100．00%。

研究过程中，对14C呼气试验阳性的患者均采取抗幽门螺杆菌治疗，方案如下［4］:口服雷贝拉唑钠肠溶片10 mg，每日1次;阿莫西林1 g，2次/日;克拉霉素0．5 g，2次/日;必要时联合应用铋剂。

1．4 统计学处理

对文中所得数据进行统计学处理，采用SPSS 15．0软件进行分析，计数资料采用χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 2组患者的HP感染情况比较

2组患者不同时间的HP感染率无统计学差异(P＞0．05)，同组患者不同时间的幽门螺杆菌感染率具有统计学差异(P＜0．05)，第3个月、第6个月和第12个月HP感染率下降，但第24个月HP感染率上升。见表1。

表1 2组患者的HP感染情况比较(例，%)

2．2 2组患者的癌前病变发生情况比较

2组患者1年内的癌前病变发生率无统计学差异(P＞0．05);24个月后，观察组癌前病变的发生率明显高于对照组(P＜0．05)。同组患者不同时间的癌前病变发生率具有统计学差异(P＜0．05)，见表2。

2．3 2组患者的胃癌发生情况比较

2组患者胃癌的发生率无统计学差异(P＞0．05)。见表3。

3 讨论

质子泵抑制剂是目前临床上应用于胃酸相关性疾病的一线药物，主要作用为抑制胃酸的分泌，该药物具有疗效明显，作用时间较长的优点。但目前，临床上存在PPIs滥用的现象，且患者多需要长期服药，故PPIs不良反应及副作用的研究引起了较为广泛的关注［5］。部分研究表明，质子泵抑制剂的长期应用可能导致胃癌的发病率增高。本次研究中，我们选取82例患者作为研究对象，观察中长期使用质子泵抑制剂对胃癌及癌前病变发病率的影响。

经过对82例患者的随访，我们发现2组患者不同时间的HP感染率具有明显差异，2组患者第3个月、第6个月和第12个月HP感染率下降，但24个月HP感染率上升。大量研究表明，PPIs可以通过非竞争性的、不可逆性的与HP的尿素酶结合，直接抑制幽门螺杆菌的生长和繁殖，联合抗生素使用时效果更为明显［6］，故患者治疗后幽门螺杆菌感染率明显下降。本次研究开始时，患者预计服用质子泵抑制剂≥12个月，1年后，部分患者停止服药，故幽门螺杆菌感染率回升。2组患者1年内的癌前病变发生率无统计学差异，24个月后，观察组癌前病变的发生率明显高于对照组;观察组患者的胃癌发生率略高于对照组，但二者无明显差异。对结果进行分析如下:胃癌是我国目前

为止发病率最高的恶性肿瘤之一，严重威胁着人们的健康和生命。通常，胃癌是进展性的过程，可由多种癌前病变发展而来，故胃部的慢性炎症、肠上皮化生或胃黏膜上皮的非典型增生都应该引起临床上的重视［7］。胃癌是一种由多种因素共同作用导致的恶性肿瘤，他的发生与地理环境、饮食习惯、HP感染及遗传因素均存在密切的联系，其中，幽门螺杆菌的感染与胃癌具有直接关系，其作用机制包括以下方面［8］:①幽门螺杆菌中的尿素酶可以分解硝酸盐，产生亚硝酸盐及亚硝胺类物质，从而导致胃癌的发生;②当患者存在胃黏膜的慢性炎症时，HP的感染可以加速黏膜上皮细胞的增殖，增加胃癌的发病风险;③幽门螺杆菌代谢时可以产生多种具有致癌和促癌作用的毒性物质，增加患者的胃癌的发病率。研究表明，幽门螺杆菌阳性的患者长期使用质子泵抑制剂后，胃体部胃黏膜萎缩的发生率较高;同时，PPIs强大的抑酸作用可以使胃体部的PH值升高，为幽门螺杆菌的生长和繁殖提供适宜的环境，二者共同作用可以明显提高胃癌的发病率［9-10］。同时，PPIs类药物强大的抗酸作用可以掩盖患者的病情，造成诊断和治疗时机的延误，一定程度上也可能导致胃癌发病率的提高。尽管质子泵抑制类药物疗效显著，但长期的应用可能导致胃癌及癌前病变的发生率提高，故临床上应用时应该充分考虑多种因素，避免药物滥用。但幽门螺杆菌的感染和多种胃部的慢性疾病史PPIs的适应证，故很难明确判断PPIs与胃癌相关性，为了进一步明确结论，我们仍需要大样本量的临床研究和多种因素的相关性分析。

表2 2组患者的癌前病变发生情况比较/例

表3 2组患者的胃癌发生情况比较(例，%)

［1］李阳．抑癌基因PTEN与胃癌的研究进展〔J〕．实用癌症杂志，2013，28(3):317-319．

［2］樊力红，戴寿军，王红，等．质子泵抑制剂的应用与夜间酸突破发生的规律〔J〕．广东医学，2011，32(19): 2573-2575．

［3］姚苏宁，严小惠．综合性医院门诊质子泵抑制剂合理用药情况分析〔J〕．中国全科医学，2012，15(16):1882-1884．

［4］徐海燕．泮托拉唑、阿莫西林和甲硝唑维B6联合治疗幽门螺杆菌相关性消化性溃疡疗效观察〔J〕．重庆医学，2010，39(15):2065-2066．

［5］范昭豪，邓亮，钟永煜，等．中长期应用质子泵抑制剂与胃癌及癌前病变的相关性〔J〕．实用医学杂志，2014，13(3):469-471．

［6］卢文华，程明，马亚辉，等．家族性胃癌的临床特点及预后分析〔J〕．实用癌症杂志，2014，29(4):397-399．

［7］王芬，潘建华，罗丽丹，等．不同幽门螺杆菌临床菌株对人胃黏膜细胞系GES-1增殖和凋亡的影响及其致癌性的研究〔J〕．中南大学学报(医学版)，2011，23(9): 865-871．

［8］胡洁，孙哲，梅林，等．幽门螺杆菌细胞毒导致胃癌发生的作用机制〔J〕．中国药理学通报，2014，30(2): 156-159．

［9］黄珏，赖跃兴，杨道华，等．萎缩性胃炎胃黏膜组织不同亚型肠上皮化生中突变型p53和C-myc的表达〔J〕．中华临床医师杂志(电子版)，2012，6(6):1417-1420．

［10］仰丽丽，文剑．p21和Survivin在胃癌组织中的表达及临床意义〔J〕．实用癌症杂志，2013，28(5):483-485．

The Effect of Long-term Use of Proton Pump Inhibitors on the Incidence of Gastric Cancer and Precancerous Lesions

LIU Ying，JIANG Dunke．The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Nanning，530021

ObjectiveTo explore the effect of long-term use of proton pump inhibitors on the incidence of gastric carcinoma and precancerous lesions．Methods82 cases of outpatients were selected as the research object，and according to the diagnosis result and therapy were divided into 2 groups．Advanced research methods was used to observe the effect of long-term use of proton pump inhibitor on the incidence of gastric cancer and precancerous lesions，changes of HP infection before the study(0 months)and during the review history were compared between the 2 groups，the incidence of gastric cancer and precancerous lesion were compared．ResultsThe incidence of HP infection in different stages showed no significant difference between the 2 groups(P＞0．05)，the incidence of precancerous lesions within 1 year of the 2 groups showed no significant difference(P＞0．05)，24 months later，the incidence of precancerous lesion in the observation group was significantly higher than that of the control group(P＜0．05)．The incidence of gastric cancer of the 2 groups showed no significant difference(P＞0．05)．ConclusionDespite its significant effect，long-term use of proton pump inhibitors may lead to the increased incidence of gastric cancer and precancerous lesions，so in the clinical application various factors should be fully considered to avoid drug abuse．

Proton pump inhibitors;Long-term use;Gastric cancer;Precancerous lesions

10．3969/j．issn．1001-5930．2015．08．032

R735．2

A

1001-5930(2015)08-1212-03

2014-10-23

2014-12-25)

(编辑:甘艳)

530021广西医科大学第一附属医院

蒋敦科