黄照明，刘 翱

慢性阻塞性肺疾病（COPD）的特征是累及气道、肺实质及肺血管的慢性炎症，气流受限不完全可逆，呈进行性发展。 COPD 是一种异质性疾病，有学者用不同的表型对COPD 异质性进行描述和研究，美国学者在共识报告中提出，"表型"是COPD 未来的研究方向[1]。 COPD 患者对急性加重易感性不同，表现为急性加重频率的异质性。2013 版GOLD 对这类患者推荐的干预措施也与其他患者不同。COPD 频繁急性加重表型与非频繁急性加重表型比较，体重指数、血清蛋白水平更低，圣乔治呼吸问卷评分更高，气流受限程度更重，残/总比及肺气肿指数更高[2]，由此导致额外的医疗费用，是值得特殊关注的临床表型。 本文就目前国外关于频繁急性加重表型的识别及其原因研究进展作一综述， 以指导对此类患者进行个体化的预防及治疗，降低急性加重频率及改善预后。

1 急性加重与频繁急性加重表型的识别

慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是指COPD 的急性起病过程，其特征是呼吸系统症状恶化，超出日常变异，并且导致需要改变药物治疗。 有学者制定出COPD 急性加重结果报告工具（EXACT-PRO），涉及咳嗽、咳痰、呼吸困难等8 项内容共23 个问题， 每个问题设5 个级别答案，对应0～5 分[3-4]。 该策略初步将AECOPD 进行量化诊断，其临床应用可靠性及实用性仍有待大量研究证实。 另有研究用医疗服务利用（health care utilization,HCU）来监测AECOPD，一年的HCU≥2 次的患者第3 年急性加重≥2 次的几率为68%[5]。 然而， 这些定义不够准确,AECOPD可能并不一定是真正的急性加重或者可能与其他疾病共存，如肺炎、充血性心衰、气胸或肺栓塞[6]。

诊断频繁急性加重表型的频率界值随着研究的深入在变动，目前尚未达成共识，多个临床研究规定为超过研究人群每年急性加重次数的中位数， 多为每年约3 次，或需要1 个疗程的口服抗生素和(或)口服糖皮质激素或需要住院的急性加重每年2 次[1]。 另一项研究[7]规定，每年急性加重≥2 次为频繁急性加重表型, 且与前一次急性加重治疗结束间隔≥4 w， 未治疗的患者应与前一次急性加重始发时间间隔≥6 w。 如何准确判断AECOPD 以及一个能够代表一种稳定状态的"频繁急性加重表型"是目前及今后的研究重点。

2 频繁急性加重原因

频繁发生急性加重的影响因素较复杂，已证实的主要病因理论有：基础炎症、气道微生物模式、遗传易感性等，这些机制的提出， 有可能为该表型的识别及诊断提供方向，为治疗及改善预后提供潜在靶点。

2.1 基础炎症

2.1.1 气道炎症 吸烟、大气污染、变应原等长期反复刺激气道，引起气道黏膜水肿、痰液分泌增加，气道长期处于炎症状态，即形成基础气道炎症。 频繁发生急性加重的COPD 患者稳定期气道炎症通常较重，感染和非感染因素均可导致气道炎症。 有学者将COPD 患者根据咳嗽、咳痰症状及年限分为慢性支气管炎组和非慢性支气管炎组，发现前者急性加重更频繁[8]。 Hurst 等[9]也提出，短时间内频繁发生急性加重的患者存在气道炎症基础，急性加重后8 w 内再发风险较高。 频繁急性加重表型患者气道炎症特点为更高水平的痰IL-6、IL-8，甚至在稳定期也较高[10-11]。急性加重恢复期可呈现出较高水平的痰IL-6 和血清CRP，恢复期高水平的CRP 与距离下一次急性加重时间较短有关[12]。嗜酸性粒细胞被认为是哮喘患者主要的气道炎症细胞，部分COPD 患者诱导痰中嗜酸性粒细胞亦较高。Zhang等[13]研究显示，有嗜酸性粒细胞增多症病史的COPD 患者入组前急性加重更频繁，肺功能更差，残气量更大。

2.1.2 系统炎症 稳定期COPD 患者存在持续低浓度的系统炎症。 全身炎症指标纤维蛋白原浓度较高与中、重度急性加重的发生密切相关，高纤维蛋白原水平是AECOPD的独立危险因素[14]。 AECOPD 发生14 d 时的CRP 水平与距离再发加重的时间呈负相关，急性加重缓解后50 d 内再发者，其第14 d 时CRP 显著高于无再发者[12]。Agusti 等[15]对COPD 患者抽取外周血检测5 种炎症标志物（WBC、CRP、IL-6、IL-8 和TNF-α） 显示，16%的患者存在持续性系统炎症，随访3 年显示此类患者死亡率及急性加重频率显著高于无炎症者。

2.2 气道微生物模式 AECOPD 最常见的诱发因素为感染，包括细菌和病毒。 一项研究首次将急性加重分为3个"临床表型"——细菌相关型、病毒相关型、嗜酸性粒细胞相关型[16]。

2.2.1 频繁急性加重与病毒 40%的急性加重都与病毒感染有关，包括鼻病毒（58%）、人类呼吸道合胞病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒和腺病毒[17-18]。 对病毒易感性升高已被认为是COPD 频繁发生急性加重的原因[18]。George 等[19]研究中，呼吸道鼻病毒感染是急性加重的重要触发因素，在急性加重期鼻病毒感染及载量增加，恢复期则下降，频繁发生急性加重的患者对鼻病毒具有易感性，急性加重期鼻病毒检测阳性者， 随后1 年急性加重次数（3.01 次） 显著高于阴性者 （2.51 次）。 与此矛盾的是，Kherad 等[20]在有关急性加重危险因素分析研究发现，病毒感染所致急性加重， 与随后1 年急性加重频率或死亡率间无明显关联。 这可能跟引起急性加重的其他因素作用有关。

2.2.2 频繁急性加重与细菌 细菌被认为是引起急性加重的主要因素。呼吸道典型病原菌（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌）在急性加重期培养阳性率高于稳定期， 稳定期和急性加重期典型病原菌检测均阳性的患者，急性加重期细菌载量显著高于稳定期（20 倍），这些细菌在急性加重期的存在往往伴随着较重的系统炎症[21]。Aydemir 等[22]对114 例COPD 患者进行潜在致病菌培养分离发现，急性加重频率与致病菌分离量相关，急性加重的发生与细菌病原学关系较与肺功能、症状更密切。 口服细菌溶解产物可激发机体对细菌感染的特异性免疫，降低气道细菌定植量，降低急性加重发生频率及住院率[23]，这也反证了细菌定植数量增加可诱发急性加重的理论。

细菌和病毒混合感染引起的AECOPD 亦存在， 此类患者功能性损伤更重、住院时间更长[17]。 73%痰细菌检测阴性而鼻病毒检测阳性的急性加重患者在第14 d 细菌检测呈阳性[19]，提示鼻病毒感染后继发细菌感染的现象较普遍。

2.3 遗传易感性 COPD 频繁急性加重是否具有遗传易感性？目前此问题仍没有很明确的答案。Ishii 等[24]发现，与维生素D 代谢相关的基因多态性可影响COPD 急性加重频率及肺功能下降速度。Toll 样受体是重要的天然免疫分子，有急性加重者诱导痰炎症细胞TLR3（Toll 样受体3）基因表达高于无急性加重者，TLR3 基因的表达可能与急性加重易感性相关[25]。 MBL(甘露糖结合凝集素)亦是先天性免疫系统的重要成分，参与感染相关免疫防御，频繁发生急性加重者MBL 基因多态性更显著[26]。 有学者发现频繁急性加重者血中有150 个基因表达与非频繁急性加重者不同，痰中有6 个不同，B3GNT、LAF4 和ARHGEF10 基因可预测频繁急性加重， 其敏感性及特异性分别为88%、33%[27]。 频繁急性加重患者基因多态性支持了频繁急性加重具有遗传易感性的观点，但定论频繁急性加重具有遗传易感性仍需大量研究证实。

2.4 其他因素 肺气肿严重程度、 静态相过度充气是AECOPD 的独立预测因子[2]，由此推测，肺气肿和气道管壁增厚等结构性改变与COPD 急性发作频率相关。 年龄、文化、 治疗方法及吸入装置的复杂性等均可影响疾病进展[28]。 合并症控制不佳（如糖尿病、焦虑、抑郁或胃食管反流病）、个体基础因素（营养不良、水电解质紊乱、机体免疫功能下降）、气候、环境等改变等均可导致急性加重。

综上所述，频繁发生急性加重的COPD 患者是一群特殊的患者，其临床症状多、重，肺功能较差，急性加重频率高，医疗资源消耗大，预后较差。"频繁急性加重表型"是一种独特的疾病表型。 个体对诱发因素易感性不同，最终导致这类患者急性加重频率的异质性。AECOPD 最常见的原因是上呼吸道微生物感染，但稳定期基础气道炎症及系统炎症、患者肺部结构改变、医疗坚持中断及合并症亦影响慢阻肺患者急性加重频率。急性加重可由单一或综合因素诱发导致，同一患者先后急性加重的诱因亦不是固定不变的。 慢阻肺急性加重是可预防的，临床上需准确判断患者急性加重的易患因素，掌握包括医疗坚持在内的目前治疗情况，以指导靶向干预，选择适合的患者、适当的时机，正确用药[16]，降低这类患者急性加重风险及频率。 总体来说，这方面的研究甚少，有待进一步研究证实。

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