钱帅伟，漆正堂，孙 易，丁树哲



下一个将是谁？
——关键信号分子对运动性骨骼肌能量代谢的调控

钱帅伟1,2，漆正堂1，孙 易1，丁树哲1

骨骼肌不仅是机体最重要的运动器官，也是能量代谢的重要场所，其代谢稳态是维持骨骼肌健康乃至整个机体健康的基本前提与重要保证。运动可驯化骨骼肌的能量代谢体系，使其进行积极性调整，并产生显型代谢适应(能量驯化)，从而产出更多能量。细胞分子信号调控理论的逐渐丰富与完善，以及线粒体角色的重新转换与定位，为研究骨骼肌能量代谢的运动适应机制提供了崭新视角。作为对能量状态极其敏感的感受器或调节器，AMPK、mTOR、PGC-1α、p53、SIRT1、FoxOs等关键信号分子及其介导的信号网络的稳态表达对于稳定骨骼肌能量代谢平衡具有不可或缺的重要作用。探寻更多关键信号分子，深入剖析其在物质能量代谢及其与线粒体功能网络之间的信号耦联作用，将会进一步揭示骨骼肌能量代谢稳态的运动适应机制。

骨骼肌；能量代谢；关键信号分子；运动适应；稳态效应

骨骼肌占机体总重的40%左右，是机体最重要的动力器官，其运动和代谢功能接受神经和体液调节，是神经系统和内分泌系统的重要调节器官。骨骼肌还具有重要的免疫和内分泌功能，可产生、表达和释放多种调节肽、生长因子和细胞因子等生物信号分子[25]。低氧、运动不足、肌肉废用(太空飞行、肢体固定、去神经支配)等因素均可影响骨骼肌能量代谢稳态和肌肉质量，使其生理功能紊乱，甚至导致II型糖尿病、心血管疾病和骨质疏松等疾病的发生[40]。因此，保持骨骼肌健康是维系机体健康的基本前提与重要保证。

运动促发的肌肉持续频繁收缩是维持骨骼肌健康的最积极手段。尽管运动方式多种多样，但归根到底，都是在能量供应下，骨骼肌发生收缩，牵动骨杠杆产生位移或使其固定于某一位置而产生的多种身体活动。骨骼肌处在收缩状态时，其能量需求可增加近100倍，这些能量主要来自肌肉的能量代谢通路(磷酸原、糖酵解和有氧代谢等供能链)。早期研究充分证实，有氧耐力运动可显著改善骨骼肌能量代谢水平。近期研究也显示，抗阻训练、急性运动、高强度间歇训练等诸多形式运动也可使骨骼肌能量代谢能力产生积极适应[2]。因此，不同方式运动均可驯化骨骼肌乃至整个机体的能量代谢体系，使其根据运动项目的自身特点进行积极调整，并产生运动性代谢适应，从而产出更多能量。归根结底，运动训练的本质在于骨骼肌能量代谢的积极调整与显型适应(能量驯化)。

1 运动适应的骨骼肌能量代谢

骨骼肌是能量代谢的主要场所。肌肉收缩需要较多的ATP来维持细胞活动，包括横桥摆动、离子转运、信息传递等。其能量的主要来源是葡萄糖(glucose,Glu)和自由脂肪酸(free fatty acids,FFA)。肌肉收缩时，肝脏(肝糖原分解或糖异生)可加速释放葡萄糖入血液，并以葡萄糖转运体4(glucose transporter 4,GLUT4)为转运载体，通过肌纤维膜进入胞浆，被己糖激酶磷酸化成6-磷酸葡萄糖(glucose-6-phosphate,Glu-6-P)。Glu-6-P能以肌糖原形式储存，但其储存位置受到肌纤维类型和训练状态的影响[38]。Glu-6-P也能通过糖酵解转化为丙酮酸(pyruvate,Pyr)。10～60s的大强度运动时，丙酮酸可在乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)作用下生成乳酸供能；长时间、中低强度运动时，丙酮酸可转移到线粒体基质，被丙酮酸脱氢酶(pyruvate dehydrogenase,PDH)脱羧形成乙酰CoA，进入三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle,TCA)氧化分解供能[15]。FFA也是乙酰CoA的重要来源。长时间中、低强度有氧运动可促进脂肪细胞甘油三酯分解释放FFA，并在脂肪酸转位酶(fatty acid translocase,FAT/CD36)作用下进入肌细胞，随后以脂滴形式储存；而进入线粒体外膜的FFA可与CoA结合，形成FFA-CoA，在肉碱棕榈酰转移酶1(carnitine palmitoyltransferase 1,CPT1)作用下，穿过线粒体内膜，在线粒体基质进行β氧化，产生乙酰CoA，进入TCA氧化分解供能[37]。尽管葡萄糖和FFA是骨骼肌择优选择的供能物质，但蛋白质或氨基酸也是不可或缺的能量底物。蛋白质水解成氨基酸后，可转化为氧化反应的中间产物(丙酮酸或乙酰CoA)，参与氧化供能；也可经糖异生转化为葡萄糖，维持血糖稳定。中等强度运动时，蛋白质代谢的能量供应约占5%～15%，甚至90 min的高强度训练时，蛋白质可提供高达20%的能量供应，这些能量主要来自肌肉蛋白质降解和氨基酸氧化[15]。

运动方式、运动强度和持续时间决定能量代谢体系在肌肉收缩中的供能比率是人们对骨骼肌能量代谢的一种共识。肌浆Ca2+、底物浓度、激素(肾上腺素、胰岛素、胰高血糖素等)水平、代谢产物(ADP、AMP、IMP、Pi)等因素则是决定燃料动员利用以及能量代谢稳态的重要调控媒介[25]。但近年来，随着细胞分子信号调控理论的逐渐丰富与完善，以及线粒体角色从能量代谢场所到分子信号集控中心的转变，以往的初浅认识已经不能充分揭示骨骼肌能量代谢平衡的运动适应机制[2]。而骨骼肌能量代谢与关键信号分子(AMPK、mTOR、PGC-1α、p53、SIRT1、FoxOs等)之间的信号耦联机制可能是寻求运动适应与能量驯化之间链接点的新思路[16,25]。

图1 本研究运动适应的骨骼肌能量代谢示意图[16]Figure 1. Energy Metabolism and Adaptation in Skeletal Muscle during Exercise

2 关键信号分子稳定骨骼肌能量代谢的运动适应机制

2.1 AMPK

腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase,AMPK)是一种高度保守的丝/苏氨酸蛋白激酶，是机体重要的能量感受器和调节器，在骨骼肌能量代谢中具有不可替代的作用。缺血、缺氧、能量匮乏、收缩刺激和运动等生理或病理刺激均可使骨骼肌AMP/ATP、Cr/PCr比率升高，AMPK被激活，进而参与糖脂代谢，调节能量代谢网络，维持骨骼肌乃至整个机体的代谢稳态[15]。

急性或慢性运动均可促进骨骼肌AMPK表达，且其表达丰度与运动强度呈正相关[19]。激活的AMPK可抑制肌糖原合成，促进糖酵解。糖原合成酶(glycogen synthase,GS)是促进糖原合成的限速酶，AMPK可磷酸化抑制GS的活性，减少糖原合成，且这种减弱效应在AMPKa2敲除后被阻遏[27]。但肌肉收缩运动却可提高GS活性，提示，收缩刺激引起的糖原含量降低具有间接激活GS的作用。运动诱导的AMPK激活可对抗运动引起的GS活性增高以及其所致的糖原合成，从而减少ATP利用。AMPK也可刺激2,6-二磷酸果糖分泌，激活糖酵解的主要限速酶——磷酸果糖激酶，促进糖酵解，产出更多ATP。Halse等[23]研究也发现，AMPK不仅能增强骨骼肌GLUT4的表达，促进葡萄糖摄取，还能抑制糖原合成，促进葡萄糖向糖酵解方向转化。AMPK也可通过激活激素敏感性脂肪酶(hormone sensitive lipase,HSL)，促进脂肪动员。强直收缩刺激可增强骨骼肌AMPK的活性，后者可磷酸化激活HSL，促进甘油三脂分解为脂肪酸，进而增加骨骼肌脂肪酸氧化；但抑制AMPK则会阻止收缩刺激所致的HSL激活[14]。AMPK也可促进脂肪酸摄入和脂质氧化分解。收缩刺激和运动可激活AMPK，并促进肌细胞膜FAT/CD36和脂蛋白脂酶(lipoprteinlipase,LPL)转运，增加骨骼肌对脂肪酸摄取。AMPK还可影响乙酰CoA羧化酶2(acetyl-CoA carboxylase 2,ACC2)的活性，调节线粒体脂肪酸氧化。ACC可催化乙酰CoA羧基化，使其转为丙二酰CoA，后者可抑制脂肪酸氧化。脂肪酸转运至线粒体进行β氧化时，需要CPT-I参与，但其活性却受到丙二酰CoA的抑制。运动或肌肉收缩刺激可激活AMPK，并磷酸化抑制ACC的活性，降低丙二酰CoA水平，解除其对CPT-I的抑制，刺激脂肪酸氧化，使ATP合成增加[42]。

综上可知，AMPK作为一种敏感的能量感受器，在能量代谢调控中具有重要作用。肌肉收缩刺激或运动均可激活AMPK，它通过增强分解代谢，抑制合成代谢，提高肌细胞ATP水平，应对各种能量或营养应激，最终实现骨骼肌能量供需平衡。

2.2 mTOR

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种进化上非常保守的丝/苏氨酸蛋白激酶，可参与调节骨骼肌细胞生长、增殖、凋亡和自噬等诸多生理过程。mTOR作为另一种对能量状态极为敏感的感受器，可整合能量、激素、生长因子、运动等多种应激信号刺激，在骨骼肌能量代谢中发挥中心调控作用[16]。

能量匮乏、耐力运动、葡萄糖饥饿等外源性应激刺激可通过骨骼肌LKB1/AMPK/mTOR信号通路，抑制肌肉蛋白质合成，开启分解代谢途径，维持肌细胞ATP水平。AMPK被活化后可磷酸化激活TSC2，并促进TSC1/2复合物形成，后者可减弱Rheb的活性，从而抑制mTOR，激活细胞自噬通路，减少肌肉蛋白质合成，甚至增加其分解[20]。而运动后恢复期蛋白质磷酸化水平的提高则可促进葡萄糖运输和糖原合成[9]。固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element binding proteins,SREBPs)作为一种转录调控因子，可激活脂肪生成关键基因的表达，促进脂肪合成。mTOR可通过S6K1依赖性途径增强SREBPs的活性，也可磷酸化抑制LIPIN1的活性，减弱后者对SREBPs的抑制作用，促进SREBPs的活化[6]。耐力运动可抑制骨骼肌mTOR的活性，下调其对SREBPs的活化作用，抑制脂肪生成，增加其氧化分解[6]。能量充裕、抗阻运动、胰岛素、胰岛素样生长因子等刺激可选择性激活PI3K/Akt/mTOR通路，开启蛋白合成代谢途径。IGF-1通过与其膜受体结合，激活胰岛素受体酶解物(insulin reeeptor substrate 1,IRSl)，后者可激活PI3K，并在PDK1的协同下激活Akt，Akt可直接磷酸化激活或通过抑制TSC1/2复合物的方式，激活mTOR通路，增强其下游靶蛋白S6K1、4E-BP1、eIF4G的磷酸化，促进肌肉蛋白质合成[20]。mTOR也可通过S6K1依赖性或非依赖性途径激活SREBPs，促进肌肉内脂肪合成[6]。此外，氨基酸(尤其是支链氨基酸中的亮氨酸)的摄取水平也可影响mTOR的活性。抗阻运动可增加肌细胞对亮氨酸摄取的敏感性，且这种影响效应至少可持续24 h[5]。当肌细胞亮氨酸浓度升高时，可通过增强其上游Rag家族GTPases和蛋白激酶MAP4K3的活性，激活mTOR通路，增加肌肉蛋白质合成；反之，则会抑制mTOR通路，激活细胞自噬，减少肌肉蛋白质合成，甚至增加其分解，并产生新的氨基酸等能量底物，维持氨基酸代谢平衡[5]。

因此，mTOR作为能量调控通路的汇集中心，在骨骼肌能量代谢平衡中具有至关重要的作用。耐力运动或肌细胞处于低能量水平时，mTOR通路受到抑制，开启分解代谢途径，并产生氨基酸等能量底物；抗阻运动或肌细胞处于高能量水平时，mTOR通路被激活，开启合成代谢途径。

2.3 PGC-1α

PGC-1α是近年来备受关注的核转录辅激活因子，是能量代谢途径中多种转录因子的共激活因子。PGC-1α表达具有组织特异性，主要存在于骨骼肌、褐色脂肪组织、心肌、脑、肝、肾等能量需求高、线粒体含量丰富的组织中，提示其在能量代谢中的重要作用[31]。骨骼肌(尤其是高氧化型)作为机体氧化代谢最活跃的组织之一，是PGC-1α富集的主要场所。研究表明，PGC-1α在骨骼肌线粒体生物发生、糖代谢、脂肪酸氧化等一系列能量代谢网络中均具有重要调控作用[16]。

有氧耐力运动可增强骨骼肌核基因编码的线粒体蛋白表达，使线粒体数量增多、体积增大，有氧代谢酶活性增强，这与PGC-1α表达密切相关。营养匮乏、长期或急性运动均可增强骨骼肌AMPK的活性，并使PGC-1α mRNA和蛋白表达显著增高[48]。PGC-1α作为骨骼肌辅助代谢调节因子，可促进线粒体生物发生，增强线粒体酶活性，维持骨骼肌代谢功能和能量的动态平衡。有氧耐力运动也可促进肌纤维类型分化，这也与PGC-1α表达增加密切相关。PGC-1α特异性表达可使肌纤维类型从糖酵解型的快肌纤维转化为高氧化型的慢肌纤维，并显著提高收缩蛋白比例，使运动耐力水平升高，但其缺失却可使骨骼肌线粒体呼吸能力下降，对疲劳的耐受力降低[24]。PGC-1α还可调节骨骼肌糖脂代谢。耐力运动可使骨骼肌Ca2+浓度升高，通过钙调神经磷酸酶(calcineurin,CaN)和钙调素依赖性蛋白激酶(calmodulin-dependent protein kinase,CaMK)，激活环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)和肌细胞增强因子(myocyte enhancer factor 2,MEF-2)等一系列转录因子，并与PGC-1α共同激活GLUT4的表达，促进葡萄糖摄取[48]；PGC-1α也可与其核受体ERRα相互作用，刺激丙酮酸脱氢酶4(pyruvate dehydrogenase kinase,PDK4)的表达，抑制肌细胞葡萄糖氧化[32]。这说明，运动诱导的骨骼肌PGC-1α表达不仅能抑制骨骼肌葡萄糖氧化，还能促进葡萄糖摄取，从而增加肌糖原储备。耐力运动还可通过激活骨骼肌PGC-1α，增强FAT/CD36、CPT-I和中链酰基辅酶A脱氢酶(medium chain acyl-CoA dehydrogenase,MCAD)等脂肪酸氧化相关酶的活性，促进脂肪酸氧化，提供能量并维持骨骼肌收缩[22,37]。

这说明，PGC-1α作为转录共激活因子，在运动适应的骨骼肌能量代谢平衡和功能性结构调节方面具有不可替代的重要作用。

2.4 p53

自1979年p53被发现以来，前20年，一直认为它是一种经典的肿瘤抑制基因。p53通过调控细胞对不同信号刺激做出应答时的细胞周期和凋亡程序，从而达到抑制肿瘤的目的[4]。但随后发现，通过突变p53造成其蛋白的组成型激活，能抑制肿瘤发生，其代价是造成了提前衰老[46]。Varela等[47]甚至提出，从p53视角分析，要想不生肿瘤，机体需要以加速衰老为代价。然而，在肿瘤和衰老之间，究竟是否存在一个恰当的平衡点，使人们既不生肿瘤，又可长寿呢？随着Matoba[34]和Bensaad等[8]将p53的功能逐渐延伸到调节线粒体有氧呼吸、糖酵解、促进线粒体生物发生等能量代谢领域，使得保持p53稳态效应，在肿瘤和衰老之间延续平衡状态成为可能。基于p53的新功能以及运动与线粒体的紧密性关系，适宜运动可能是延续p53信号稳态效应的有效手段。

p53可通过p53/SCO2/COX轴调节线粒体有氧呼吸。SCO2作为细胞色素C氧化酶(cytochrome c oxidase,COX)必需的编码铜结合蛋白的核基因，可将mtDNA编码的COX II亚基整合入COX复合物，在线粒体呼吸中发挥重要作用。p53可通过转录激活SCO2，调节线粒体有氧呼吸，促进有氧运动能力。p53缺失后重新载入SCO2可使原来低水平的有氧呼吸恢复常态。耐力运动诱导的骨骼肌p53也可增强线粒体COX的表达，促进线粒体呼吸[1]。p53缺失的骨骼肌线粒体COX活性降低，但经耐力训练后，其活性有所升高。这说明，p53缺失可使线粒体含量降低，基础功能失调，但并不会显著影响运动适应能力。p53也可调节糖酵解供能状态。正常生理情况下，机体主要通过线粒体氧化磷酸化供能，但当细胞癌变或线粒体功能障碍时，主要靠糖酵解供能。Warburg效应认为，能量代谢方式的转换可能是诱发肿瘤等代谢疾病的关键因素[17]。若能抑制Warburg现象，恢复线粒体有氧代谢，就可能达到预防肿瘤等代谢疾病的目的。TIGAR是一种调节糖酵解的重要因子。耐力训练可激活骨骼肌TIGAR，降低果糖-2,6-二磷酸水平，抑制糖酵解供能[3]。p53也可靶向激活TIGAR，降低糖酵解酶(己糖激酶、磷酸甘油酸变位酶等)的活性，抑制糖酵解，并使其转向戊糖磷酸途径，改变糖利用通路[21]。此外，p53也是参与运动诱导线粒体生物发生的重要调控分子，其基因缺失可使线粒体含量下降，线粒体生物发生的关键基因PGC-1α表达降低[43]。

因此，通过适宜强度的运动，维持p53信号稳态，改善线粒体生物发生，调节线粒体有氧代谢酶和糖酵解酶的活性，稳定线粒体有氧呼吸和糖酵解，保持能量代谢稳态，这可能是寻求预防肿瘤和延缓衰老平衡点的有效途径。

2.5 SIRT1

沉默信息调节因子1(Sirtuin1,SIRT1)是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖的组蛋白去乙酰化酶，是Sirtuins家族的重要成员之一。SIRT1可对其作用底物的组蛋白赖氨酸残基进行去乙酰化修饰，并参与调节骨骼肌细胞增殖、分化、凋亡、自噬和自由基代谢等诸多生理过程。SIRT1也是一种对能量状态极为敏感的感受器，其活性受NAD+/NADH比率的影响。低能量状态下，NAD+含量增加，使NAD+/NADH比率升高，SIRT1被激活，通过增加肝糖异生，增强脂肪分解，从而改善能量代谢状态[16]。因此，SIRT1最经典的作用是调节糖脂代谢和线粒体生物发生等能量代谢过程，其功能异常可能是II型糖尿病、肥胖、肿瘤等代谢疾病发生的重要病理机制。

能量限制、急性或有氧耐力运动均可增加骨骼肌能量消耗，使ATP/ADP比值下降，AMPK被激活，并通过调节NAD+/NADH的比率，进而激活SIRT1，改善骨骼肌能量代谢[16,45]。有研究发现，耐力运动可增强骨骼肌SIRT1的表达，并使已糖激酶、线粒体酶活性以及GLUT4含量增加，表明其在骨骼肌能量代谢中的重要作用[45]。研究表明，低能量状态时，SIRT1也可抑制骨骼肌葡萄糖代谢，增强脂肪酸氧化，改善肌细胞底物利用。肌细胞外的SIRT1可引起脂肪生成相关基因PPARγ介导的转录机制抑制，进而抑制脂肪生成，增加脂解作用，促进自由脂肪酸释放以及肌细胞摄取和利用[37]。SIRT1也可促进骨骼肌线粒体生物发生，改善有氧代谢能力。中等强度跑台运动可使骨骼肌SIRT1活性增强，并通过去乙酰化激活PGC-1α，改善衰老所致的线粒体生物发生减少和氧化能力降低，促进线粒体蛋白质量控制，增强线粒体有氧呼吸[29]。此外，SIRT1还可去乙酰化激活骨骼肌PGC-1α、p53、FoxO1等转录因子，促进线粒体生物发生，增强线粒体氧化磷酸化和脂肪酸氧化相关基因表达，增加脂肪酸氧化，改善骨骼肌有氧代谢的运动适应能力[35]。

以上可知，耐力运动可通过激活骨骼肌SIRT1的表达，促进线粒体生物发生，增加线粒体数量和体积，抑制葡萄糖代谢，提高脂肪酸氧化供能比率，稳定运动适应的骨骼肌能量代谢。

2.6 FoxOs

叉头框蛋白( forkhead box O,FoxOs)属于Forkhead蛋白家族的一个亚群，是一类重要的转录调节因子。FoxO1和FoxO3作为FoxOs家族的重要成员，在骨骼肌细胞增殖、分化、自噬和糖脂代谢等方面均具有重要作用[44]。

高强度运动可使骨骼肌FoxO1基因表达增加，并可维持到运动后恢复期48h[33]。激活的FoxO1可抑制骨骼肌葡萄糖代谢，从而影响能量代谢稳态。能量匮乏或运动时，FoxO1可转录激活骨骼肌PDK4的基因表达，并降低PDH的活性，抑制丙酮酸转化为乙酰COA，使葡萄糖作为能量底物的利用率下降[11]。因此，FoxO1可节省葡萄糖和糖异生底物(乳酸、丙酮酸、丙氨酸)，抑制糖酵解，从而维持血糖水平。FoxO1也是骨骼肌脂肪氧化的代谢调节因子。运动或禁食可增强骨骼肌FoxO1的表达，使脂蛋白脂酶(lipoprteinlipase,LPL)活性增强，促进甘油三酯转化为甘油和脂肪酸，并在肌细胞中氧化利用[44]。FoxO1也可改变骨骼肌FAT/CD36的亚细胞定位，促进脂肪酸进入肌细胞，并增强脂联素受体(adiponectin receptor,AdipoR)的表达，增加脂肪酸氧化以及对脂联素的敏感性[7]。禁食或运动后，AMPK可促进骨骼肌SIRT1依赖的FoxO1和PGC-1α去乙酰化，导致线粒体和脂代谢相关基因表达[10]。这说明，不同应激状态下骨骼肌FoxO1在促进脂肪酸氧化、节省糖利用等方面具有重要作用。FoxO3作为FoxOs家族的另一个重要成员，主要在线粒体能量代谢中发挥重要作用。能量限制可激活骨骼肌AMPK，使线粒体FoxO3含量增加，后者可调节线粒体氧化磷酸化中线粒体编码的催化亚基的转录活性，从而增强线粒体呼吸，使ATP合成增加[41]。耐力运动或低糖诱导的骨骼肌AMPK也可磷酸化激活FoxO3，增强泛素连接酶atrogin-1和MuRF1的表达，通过泛素—蛋白酶体途径降解蛋白质[30]。急性耐力运动也可增强骨骼肌FoxO3的表达，并伴有自噬相关基因LC3b-II、Bnip3和Atg12的蛋白表达和MuRF1 mRNA表达，提示，自噬—溶酶体途径是FoxO3降解肌肉蛋白的另一种重要方式[26]。另外，耐力运动诱导的骨骼肌FoxO1和FoxO3还可通过上述蛋白降解机制产生氨基酸，提供能量底物，甚至优化恢复期的肌肉蛋白质量[44]。

这说明，运动诱导的骨骼肌FoxO1表达可抑制糖酵解，增加脂肪酸氧化供能比例，从而平衡能量代谢稳态。而FoxO3可增强线粒体呼吸，提示其主要在线粒体能量代谢中发挥重要作用。

3 总结与展望

3.1 总结

骨骼肌作为机体最重要的运动器官，其持续频繁收缩需要消耗较多能量。因此，骨骼肌能量代谢的积极调整与适应(能量驯化)是维持骨骼肌健康乃至整个机体健康的基本前提与必要保证。运动可驯化骨骼肌的能量代谢体系，使其根据运动项目的自身特点进行积极性调整，并产生显型代谢适应，从而产出更多能量。尽管普遍认为，运动方式、运动强度和持续时间是决定能量代谢通路在肌肉收缩中供能比率的关键性因素，底物浓度、激素、代谢产物等因素是调控燃料动员利用和能量代谢稳态的重要媒介物，但细胞分子信号调控理论的逐渐丰富与完善，以及线粒体角色的重新转换与定位，为研究骨骼肌能量代谢平衡的运动适应机制提供了新的解释范式。作为对能量状态极其敏感的感受器或调节器，AMPK、mTOR、PGC-1α、p53、SIRT1、FoxOs等信号分子及其介导的信号网络的稳态表达对于稳定运动适应的骨骼肌能量代谢平衡具有关键性调控作用。总体而言，这些关键信号分子或其介导的骨骼肌能量代谢的整体运动适应机制存在以下特点：1)一般为广谱性蛋白激酶或转录调节因子；2)对能量状态较为敏感；3)其表达一般具有肌纤维特异性乃至组织特异性；4)底物特异性较低或靶基因较为广泛；5)可靶向控制多种代谢相关酶活性，抑制糖酵解供能，增加脂肪酸或蛋白质氧化供能比例；6)可调控线粒体氧化磷酸化或线粒体质量控制(线粒体生物发生、线粒体融合与分裂、线粒体自噬)，进而稳定线粒体能量代谢(图2)。

图2 本研究关键信号分子稳定骨骼肌能量代谢的整体运动适应机制示意图Figure 2. Skeletal Muscle Energy Metabolism and Exercise-induced Integrative Adaptation by Key Signal Molecules

3.2 研究展望

近年来，多种信号分子对运动适应的骨骼肌能量代谢的调控作用机制备受关注与重视，但也存在一些需进一步研究与探讨的重要问题，如：1)各种关键信号分子之间相互耦联，调节骨骼肌能量代谢稳态的运动适应机制目前尚未完全明晰；2)运动对信号网络的调控并非线性的、单一的，而是复杂的、高度交联的，且极有可能存在信号反馈通路和瞬态激活[25]。今后从该视角进行研究，将会更加充分地揭示关键信号分子稳定骨骼肌能量代谢平衡的运动适应机制；3)肥胖症与II型糖尿病是典型的由于机体糖、脂肪和蛋白质代谢功能紊乱所致的能量代谢疾病，今后应重点探求运动训练通过稳定关键信号分子的表达，从而预防或治疗相关代谢疾病；4)细胞自噬是骨骼肌运动必需的基本生理过程，可为肌肉收缩提供能量和代谢底物(葡萄糖、游离脂肪酸、核苷酸、氨基酸等)，今后也需着重研究关键信号分子通过细胞自噬调节运动性骨骼肌能量代谢的细胞分子机制；5)骨骼肌具有重要的内分泌功能，可产生、表达与分泌调节肽、生长因子和细胞因子等多种信号分子，从而稳定骨骼肌能量代谢。因此，骨骼肌内分泌信号很可能是继广谱性蛋白激酶与转录调节因子之后，参与稳定运动适应的骨骼肌能量代谢平衡的新型关键信号调节分子。

值得一提的是，近期一些新型代谢调控因子或能量敏感分子也相继被发现，如成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21,FGF21)、G蛋白偶联胆汁酸受体1(G-protein-coupled bile acid receptor1,TGR5)、PINK1/Parkin等。FGF21主要存在于脂肪、骨骼肌、肝脏等代谢旺盛的组织中。运动、禁食、能量限制均可刺激肝脏、骨骼肌分泌FGF21，并通过PI3K/Akt信号系统，与PPARα、PPARγ等组成内分泌通路，或通过翻译后修饰PGC-1α，参与调节骨骼肌糖异生，增加糖摄取，改善胰岛素抵抗，促进脂肪酸氧化，其分泌或表达障碍是代谢疾病发生的重要致因[18,28]。TGR5也广泛存在于褐色脂肪组织、骨骼肌、肝脏、心肌等代谢旺盛的组织中。跑台运动可诱导TGR5及其介导的信号通路激活，并在心肌和骨骼肌糖代谢、脂肪酸氧化和能量消耗等方面发挥中心调控作用[13,39]。TGR5也可增加褐色脂肪组织和骨骼肌cAMP水平，诱导甲状腺激素II型脱碘酶的表达，从而促进线粒体氧化磷酸化和能量消耗[39]。PINK1/Parkin是近期研究较多的蛋白激酶类信号分子，可被其上游因子SIRT1/SIRT3和FoxO3激活，在骨骼肌线粒体质量控制中具有中枢调控作用，其稳态表达是维持线粒体质量完整，保证运动适应的线粒体能量代谢高效有序进行的前提与关键[12,26,36]。因此，探寻更多关键信号分子，深入剖析其在物质能量代谢以及其与线粒体功能网络之间的信号耦联作用，将会进一步揭示骨骼肌能量代谢稳态的运动适应机制。

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Who’s Next?—Regulation of Skeletal Muscle Energy Metabolism by Key Signal Molecules during Exercise

QIAN Shuai-wei1,2,QI Zheng-tang1,SUN Yi1,DING Shu-zhe1

Skeletal muscle is not only a most significant motive organ,but also an important place for energy metabolism.Its metabolic homeostasis is a basic precondition and important guarantee to maintain muscle's health and even the whole body's health.Exercise can domesticate the energy metabolism system of muscle,and make sure that it can experience positive adjustment and phenotypic adaptation (energy domestication) as well as produce more energy.The enrichment of molecular and cellular signal pathway theory,as well as the relocation and conversion of mitochondria offer us a new perspective for exercise-induced adaptation of muscle energy metabolism.As the most sensitive receptors or regulators of energy state,key signal molecules such as AMPK,mTOR,PGC-1α,p53,SIRT1,FoxOs as well as their signal network are very crucial to maintain muscle energy metabolism.exploring more key signal molecules and analyzing their signal coupling mechanism relevant to energy metabolism and mitochondrial function network will further disclose exercise-induced adaptation of muscle energy metabolism homeostasis mechanism.

skeletalmuscle;energymetabolism;keysignalmolecule;exerciseadaptation;homeostasis

1000-677X(2015)07-0083-08

10.16469/j.css.201507009

2015-12-14；

2015-06-20

国家自然科学基金资助项目(31171142)。

钱帅伟(1984-)，男，河南漯河人，讲师，在读博士研究生，主要研究方向为运动通过自噬防治肥胖和II型糖尿病的分子信号机制，E-mail：qianshuaiwei999@163.com；丁树哲(1963-)，男，黑龙江哈尔滨人，教授，博士，博士研究生导师，主要研究方向为运动适应与线粒体信号调控，E-mail：szding@tyxx.ecnu.edu.cn，Tel：(021)62235425。

1.华东师范大学 青少年健康评价与运动干预教育部重点实验室，上海 200241；2.烟台大学 体育学院，山东 烟台 264005 1.East China Normal University,Shanghai 200241,China;2.Yantai University,Yantai 264005,China.

G804.7

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