王淑娟

吉林市新世纪医院，吉林吉林 132021

治疗2型糖病尿口服药心血管病风险评估

王淑娟

吉林市新世纪医院，吉林吉林 132021

糖尿病在血脂、血糖、血压控制不良的情况下，与心血管病具有相同的风险性。罗格列酮降糖药在临床应用过程中降糖同时使心血管最大收益。但是，仍要考虑对心血管的不良影响。严格掌握适应症，提示该研究应该进一步关注降糖药的心血管安全性。

2型糖尿病；口服降糖药；风险评估

目前，糖尿病的发病率的增加，已经成为社会公共问题，而且危害人类的形势非常严峻。中国有9 240万成年人患糖尿病，近1.5亿人处于糖尿病前期，全球糖尿病患者的人数达到2.85亿，如果不能做到对糖尿病的良好控制，到2030年糖尿病患病人数将达到现在的1.52倍[1]。糖尿病有“迅速蔓延”的趋势，要求广大从事公共卫生事业的医务人员，投入到糖尿病的防治工作中。更应引起重视的是糖尿病并发症的发生。糖尿病心血管病变，已经是国内外学者研究的重点。据统计，糖尿病心血管并发症，导致80%糖尿病患者死亡。因心血管并发症的出现，明显降低糖尿病患者的生存质量，缩短糖尿病患者平均寿命。

1 控制血糖对心血管疾病的重要性

糖尿病患者随着病情的进展，胰岛B细胞功能恶化，胰岛素抵抗发生，血糖阶梯式升高，导致电解质代谢紊乱，心血管疾病、肾病、视网膜病变是由于血管受累引起，所以应及早纠正血糖，对于控制心血管并发症的发生以及其他并发症的发生意义重大。临床观察已经证明，糖尿病心肌梗死的发生率大于非糖尿病患者，早在2005年，胡大一教授选取北京、上海等7个城市52家三甲医院作为研究组成员，围绕高血糖与心脏病中国心脏调查，结论是糖尿病前期占24%，糖尿病患者占总数53%，共约77%的冠心病患者合并高血糖[2]。

2 罗格列酮的贡献

罗格列酮的主要作用是增加胰岛素的敏感性；减少内源性葡萄糖生成；减缓脂肪分解速度，降低血中游离脂肪酸水平。减轻胰岛淀粉样变性、对抗炎症以及促进胰岛素合成。作用机理主要是高选择性激活过氧化酶增殖体激活受体，增加多种影响葡萄糖代谢的相关基因转录和蛋白质表达。改善肝脏胰岛素抵抗，抑制肝糖异生。通过抑制肿瘤坏死因子基因表达。对胰岛素B细胞，促进胰岛素B细胞存活。罗格列酮在糖尿病治疗中的作用效果明显，也虽但是，和其他药物一样，然有不能忽视的副作用。

①部分患者体重增加

罗格列酮对增加人体具有选择性的脂肪增加有利于增加胰岛素的敏感性。在服用罗格列酮过程中，优先增加皮下脂肪，减少内脏脂肪的蓄积，治疗糖尿病罗格列酮对体重的影响同步性，特别是与胰岛素同时实用的情况下更明显。

②体内液体潴留，引起周围性水肿

罗格列酮导致体内液体潴留，引起周围性水肿是因为罗格列酮能减少肾脏对钠盐的排泄，打乱了正常肠道运输离子的顺序，导致体液潴留；罗格列酮促进了血管内皮生长因子的生成，导致微血管通透性降低，形成水肿；罗格列酮还具有钙离子通道阻断剂的作用抑制了血管平滑肌细胞对钙的吸收，进一步导致周围性水肿。

③少数情况可出现充血性心力衰竭，心功能不全患者禁忌使用。

罗格列酮与2型糖尿病患者的心力衰竭息息相关，服用罗格列酮的糖尿病患者2%的机会发生心力衰竭，在罗格列酮说明书上，针对这个问题也做了特别警告。这和罗格列酮导致心力衰竭与血容量增加、体内液体潴留，引起周围性水肿的发生有关。有研究证明，2型糖尿病患者服用了罗格列酮后的心力衰竭发生远期效果较好，说明心力衰竭患者服用罗格列酮病不增加其死亡率。但在临床应用罗格列酮口服治疗糖尿病时，必须严格掌握心力衰竭的分级，Ⅰ级和Ⅱ级要慎用罗格列酮，Ⅲ级、Ⅳ级绝对禁忌。

④骨质丢失及潜在的骨折风险。

罗格列酮促进了骨髓脂肪的生成，与此同时，减少成骨细胞的形成；罗格列酮降低了血浆胰岛素的水平，而胰岛素能促进成骨细胞的形成，增加骨形成；罗格列酮使2型糖尿病患者的体重增加，加重身体负担，增加全身骨骼的载重量。一定程度得原本具有骨折风险的患者，危险性增加。

3 针对罗格列酮对心肌梗死致死和对因心血管并死亡的影响

罗格列酮治疗2型糖尿病患者的方案应慎之又慎，罗格列酮可以增加心梗和心血管的死亡风险。临床医生以及大部分病程经历的糖尿病患者，都知道2型糖尿病心血管风险，平均大约是正常人群的3倍，目前对于罗格列酮的心血管的影响争议很多，主要集中在罗格列酮治疗的患者重复住院率上升，死亡率有所增加，当然重复住院率和死亡率也和患者的年龄，体重等因素有关，在临床观察的重点在于罗格列酮是否存在潜在的缺血性心血管疾病的不良事件。因目前没有确切的有价值的临床事件发生统计数据；多项研究没有吧罗格列酮心血管事件当成主要重点目标来研究。由于临床医生没有对罗格列酮心血管事件有清醒的认识，尽管如此，罗格列酮心血管风险，应该提上议事日程，在临床应用中应根据不同患者慎重考虑[3]。罗格列酮的应用，在美国国家食品药品监督管理局的条文中，已经实行严格限制，只用于一些其他药物无法控制的2型糖尿病患者。我国《药品不良反应信息通报》，也针对罗格列酮不良反应，对2型糖尿病患者提出一些良性建议，我国国家食品药品监督管理局和卫生部发出联合通知，主要在需要使用罗格列酮对2型糖尿病患者心血管风险加强管理。

4 不同降糖药对糖尿病心血管的影响

在不同类口服降糖药物与糖尿病心血管患者死亡研究中，排名靠前的有罗格列酮和二甲双胍对心血管的保护作用有一定的地位，在100 206例丹麦居民，均年满20周岁以上，随访期限9年，根据肥胖程度、年龄、性别、经济条件等因素平衡状态下，同时口服不同种类的降糖药物，除罗格列酮和二甲双胍外，治疗糖尿病心血管疾病的死亡率均有增加。除罗格列酮外，其他种类的磺脲类降糖药比二甲双胍风险高；格列齐特和瑞格列奈与二甲双胍相当。

多项临床研究结果中，与传统的治疗相比，局限性磺脲类或胰岛素治疗糖尿病心血管风险有所下降，但不具有普遍性，二甲双胍类药物显著降低糖尿病心肌梗塞死亡的发生率，与传统治疗相比，糖尿病的心血管死亡率有所降低，所以，二甲双胍能够降低2型糖尿病的致死性和非致死性心血管事件危险[4]。

罗格列酮心血管安全性的结论已经明确，虽然我国在罗格列酮心血管安全性的研究主要遵照美国国家食品药品监督管理局的标准和借鉴发达的欧洲国家临床资料，但是，自主研究应引起重视，不能局限于糖尿病的短期降糖效果，而应对长期的心血管安全给与更多关注[5]。作为临床医生，应该保持冷静的职业态度，应对长期服用降糖药物的患者进行仔细观察，不要盲目按照说明书的用法，才能获得第一手临床资料。心血管风险与糖尿病同等重要，同等重视。

[1]王佳，邹大进.2型糖尿病口服药物的心血管获益与风险[J].中国实用内科杂志，2011,31（5）:340-342.

[2]Da-Yi Hu,Chang-Yu Pan,Jin-Ming Yu,et al.The relationship be-tween coronary disease and abnormal flucose refulation in China:the Ching Heart Survey[J].Eur Heart J,2006,27(21):2573-2579

[3]陆菊明.糖尿病患者口服降糖药物的治疗[J].中华内科杂志，2002,41（6）:428-429.

[4]秦华，金华.2型糖尿病治疗要罗格列酮[J].中国新药与临床杂志，2002，21（1）：43-45.

[5]Steven E，Nissen,Kathy Wolski.Rosiglitazone Rosiglitazone Revisited.An UpdatrdMeta-anakysis of Risk for Myocardial infarction and CardiovascularMortality[J].Arch intern Med,2010,170(14):1191-1201.

R587.1

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1672-4062（2015）02（b）-0046-02

2014-11-22）

王淑娟(1971-)，女，吉林吉林人，本科，副主任医师，主要从事内分泌疾病的诊断治疗的临床研究工作。