心血管疾病靶向治疗-定位给药仪的研制原理及发展现状

魏晓慧徐伟伟高丽娜1王晓晶王晔玲

(吉林大学第一医院心血管内科，吉林长春130012)

关键词〔〕心血管疾病；定位给药仪器；脉冲电场；靶向给药

1吉林大学第一医院呼吸内科

第一作者：魏晓慧(1987-)，女，在读硕士，主要从事年龄相关的心血管疾病与冠心病的介入治疗研究。

心血管疾病多以化学药物治疗为主，然而有些药物缺乏选择性，导致出现严重副作用，如尿激酶溶栓时会导致重要器官出血。而定位给药仪则利用脉冲电场使带电药物靶向、快速、高效作用于病变处。本文就用于靶向治疗心血管疾病的新型定位给药仪的研制原理、技术难点、发展现状与趋势作一综述。

1定位给药仪研制原理

心血管大多数疾病急性发作严重威胁生命，使药物靶向、高效、迅速到达病变处是定位给药仪研制宗旨。定位给药仪技术关键是产生脉冲电场并指向患病组织器官，在脉冲电场的作用下，患病组织器官的毛细血管中的带电药物分子(离子、粒子等)定向运动富集，根据扩散定律，毛细血管向该患病组织器官富集药物浓度成倍或几十倍增加，达到定位给药目的。王东等〔1，2〕利用活体动物，在固定的电场强度和时间内进行活体内离子电泳，可以看到药物离子定向运动到达目标部位。

1.1带电药物定向运动带电荷物体所受的电场力为F，F=EQ。公式中E为电场强度，具有方向性，Q为带电体的电荷量

从(1)中可以看出，带电药物在电场中受到一个有确定方向的力，当此力大于药物分子(或离子、粒子)其所受的其他力时，带电荷的药物分子(粒子、离子)就会按电场的方向做定向运动。采用此公式的原理制造的电子加速器、质子加速器，可以将电子、质子加速到接近光速水平，静电力比重力大很多个数量极。利用此公式可以使得带电粒子在液中做定向运动，例如电泳分析、电泳漆等。

1.2药物在定位给药部位被高效吸收原理当电场照射到定位给药部位，带电荷的药物就会按电场的方向运动。吸收机制已被生物学、药物学研究清楚，血液中的药物分子(离子、粒子等)被各器官吸收发生在毛细血管中，毛细血管有400亿根，直径约6～9 μm，血液在毛细血管中流速很慢，流速0.3～0.7 mm/s，在毛细血管壁上有很多小孔，直径约为6～7 nm，药物分子(离子、粒子等)直径不到1 nm。药物分子就是通过这些小孔从毛血管进入各组织的。无孔毛细血管则可通过吞饮方式将药物分子带入组织中。物理化学、药理学对、扩散运动已研究清楚，扩散速度与浓度差成正比。V=K×(C1-C2)。V为扩散速度，K为常数，C1为毛细血管内壁药物浓度，C2为毛细血管外壁药物浓度。当C2变化不大，C1要增加几千倍，V则要增加几百倍至几千倍，药物分子直径很小，一般小于1 nm，水分子直径为0.2 nm，毛细血管的直径为6～9 μm，即6 000～9 000 nm，当带电分子在电场作用下，方向不能与毛细血管方向一致，总有一定角度相交，则药物分子在电场作用下向毛细血管一侧壁的方向运动，并且这一侧壁药物浓度大大增加，大约4 000倍以上，C1增加几百倍至几千倍，因而该部位药物吸收速度增加几百倍至几千倍。这就是药物在定位给药部位被高吸收的原理，也是定位给药仪给药的高效原理。

1.3带电药物在脉冲电场作用快速运动在体外实验中，利用脉冲电压产生的脉冲电场照射高锰酸钾溶液，可以观察到高锰酸根逐步向阳极游动，最终停留在阳极。所以得出结论：脉冲电压产生的脉冲电场会提高带电药物的运动速度〔3〕。近年来利用脉冲电场提取离子型物质的研究成为热点，张卓睿等〔4，5〕通过酸化骨钙使之成为离子态，离子型钙元素在高压脉冲电场中集中靶向运动，这使得钙的提取浓度大大提高。

2技术难点

在脉冲电场作用下行体外药物导入的研究目前较为鲜见，而进行实体动物试验的研究更是少之又少。此外，目前的研究普遍集中于药物离子透皮给药〔3〕，经皮离子导入技术发展较为成熟〔6〕。药物经皮下、静脉等给药方式在脉冲电场作用下靶向积聚于病变组织是一个研究盲点。而心血管疾病药物大多数通过静脉给药途径快速到达病变处，由于缺乏足够的指导性文献，所以要进行下一步的动物实验需要攻破以下难点。

2.1药物带电的方法临床中使用的西药本身绝大部分是离子型药物，比如通过静脉途径治疗心肌梗死的药物-尿激酶，它本身就是阴离子型药物，无需特殊的带电处理，在电场作用下可以定向运动至阳极。对于本身不带电荷药物，可以利用药物化学原理加入带电基团，也可使用离子乳化剂乳化，将药物变成带电体，这些带电技术已经广为人用。除此之外，药物的亲水性也会影响其在体内的扩散速率和在电场作用下的定向运动速率，疏水性药物在电场作用下运动速度较慢，而亲水性强的药物运动速度则快〔7〕。尿激酶是亲水性药物，可在水溶液中溶解，分解成离子形式。

2.2定位给药仪参数设置定位给药仪产生脉冲电场，不同的占空比、频率对离子体外渗透速率不同，吴超等〔8〕在行动物体内实验时，比较了不同的占空比、频率对药物离子渗透速度的影响，这给下一步动物实验提供了指导性的数据参考。但是，脉冲场强大小对渗透速率的影响至今未见有关明确的指导性文献报道，有报道认为电场强度与病变部位药物浓度呈线性关系，有的研究则认为两者呈抛物线关系〔9〕。

2.3安全性人体内也存在离子型物质，本身也是带电体，在带电药物靶向集中于病变处的同时，这些离子型物质也可能会在电场作用下产生运动，由此而带来的影响是不明确的〔10～15〕。在脉冲电场中，电压越高，离子所受的电场力就越高，运动速度就会越快，短时间内靶向部位获得的离子就会越多。然而，随着电压的升高，人体受到的电磁辐射就会升高。有研究提出经高压电场照射的大鼠与未经照射的大鼠比较，生命体征、临床表现以及血液学生理指标均未见明显变化〔16〕。但是，其他的相关毒理反应不详，所以有必要进行全身相关组织脏器及局部患病组织器官的毒理检测来评估安全性。

3发展现状与趋势

带点体在电场力作用下按电场方向定向运动技术原理及扩散定律已被证实是正确的，已得到国内外公认。定位给药仪利用脉冲电场中药物分子离子定向移动、扩散速度与浓度呈正比的两项原理达到定向给药，可消除胃肠对药物吸收的作用，亦可降低肝脏首过效应〔8，17〕。但目前相关工作非常艰难，在选择最佳的场强、频率、占空比等参数设置方面需要有力的数据支持；而且，之前的相关研究是建立在人体外，而建立在实体动物体内的有效性和安全性有待考察；此外，不同的给药途径如皮下给药、渗透给药、静脉给药以及动物体内的pH值等对带电药物在电场作用下运动的影响有待摸索。虽然目前存在诸多待攻破的问题，但是高效低毒治疗方向是现代临床医学最主要的发展趋势之一〔18，19〕，若定位给药仪研制成功，使药物靶向治疗心血管疾病，如利用造价低的尿激酶对急性心肌梗死的靶向溶栓治疗，定位迅速，高效溶栓且低出血风险，将成为靶向治疗心血管疾病的新突破。

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〔2015-06-30修回〕

(编辑曲莉)

通讯作者：王晔玲(1973-)，女，教授，主任医师，硕士生导师，主要从事年龄相关的心血管疾病与冠心病的介入治疗研究。

基金项目：吉林省科技发展计划重点项目(20120449)

中图分类号〔〕R541.4〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2015)24-7279-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.149