单核细胞异质性在心肌梗死中的研究进展

范致星杨简

(三峡大学心血管病研究所 三峡大学第一临床医学院心内科，湖北宜昌443003)

关键词〔〕单核细胞；异质性；心肌梗死；心室重构

第一作者：范致星(1989-)，男，在读硕士，主要从事心血管免疫学研究。

心肌梗死(MI)的发生逐渐年轻化，40岁以上人群中MI发病率约为40%，已成为影响人类生命健康的主要危险因素〔1,2〕。MI后的左心室重构严重影响了心脏的泵血功能，并最终由于心力衰竭导致病人死亡。因而，MI致心室重构的发病机制一直是心血管研究领域的热点问题。随着大量临床实验和动物实验的开展，研究发现人体固有免疫及特异性免疫均参与了这一病理过程，尤其是固有免疫中的单核细胞更是发挥了极其重要的作用〔3〕。

1单核细胞的分类

根据细胞表面标志不同，单核细胞可分为炎症型和静息型(定居型)。小鼠体内实验表明，根据Gr1/Ly6C、CX3CR1 和CCR2表达的表型不同，可将单核细胞表型的异质性分为两种表型，即Gr1+/Ly6ChighCCR2+CX3CR1low和Gr1-/Ly6ClowCCR2-CX3CR1high〔4〕。其中Gr1+/Ly6Chigh单核细胞是炎症型单核细胞，可迁移至病变血管进而分化为主动脉巨噬细胞，参与炎症反应；而Gr1-/Ly6Clow单核细胞是静息型单核细胞，不同于炎症型单核细胞，具有促进组织修复的作用，并且抑制炎症的发生〔5〕。同样，临床上为了探讨单核细胞在MI病人中的作用，研究人员根据细胞表面分子CD14、CD16的表达情况，将人类的单核细胞分成了三型〔6～9〕：CD14highCD16-、CD14dimCD16+、CD14+CD16+。人类CD14highCD16-型单核细胞由于高表达CCR2、CD62L、CD64而低表达CX3CR1，因此其在人体内的生理作用非常类似于小鼠体内的Gr1+/Ly6ChighCCR2+CX3CR1low型单核细胞；CD14dimCD16+型单核细胞由于低表达CCR2而高表达CX3CR1，其生理作用类似于小鼠体内的Gr1-/Ly6ClowCCR2-CX3CR1high型单核细胞；人体内CD14+CD16+型单核细胞能在LPS的刺激下分泌肿瘤坏死因子(TNF)α，目前认为这类单核细胞的生理功能更类似于小鼠体内的Ly-6Chigh型单核细胞。

2单核细胞在MI后的转移

早在上个世纪30年代，人类就已经发现MI不久后就会有大量的白细胞聚集到梗死处，参与纤维、新生血管的形成。随着研究的深入，Nahrendorf等〔4〕研究发现，当冠状动脉闭塞发生MI后，不同亚型的单核细胞会从骨髓和脾脏发生转移并相互转换，参与到MI的发生、发展。单核细胞能在MI后短时间内聚集到梗死部位，表明骨髓或者外周血液储存器官可能参与了MI后单核细胞的转移。Swirski等〔10〕研究小鼠时发现，脾脏作为第二大的淋巴器官，能在MI后短时间内把储存的单核细胞释放入血，转移到MI处。目前，有关单核细胞这种转移机制的研究主要集中在血管紧张素Ⅱ〔11〕。MI之后，大量的血管紧张素Ⅱ随之释放入血，后者通过与其受体A1结合而动员脾脏中储存的单核细胞向梗死部位转移〔10〕。除此之外，Scheiermann等〔12〕研究还发现，肾上腺素β-3受体也参与了单核细胞的转移过程。以上发现为临床上MI病人使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)提供了更加坚实的理论基础。大规模的临床实验也已经证实ACEI能够明显改善MI后的心室重构。研究还发现，单核细胞的转移还依赖于细胞表面分子(MCP)-1和(CCR)2〔4〕。Leuschner等〔13〕通过siRNA技术沉默CCR2 基因，能够明显减弱缺血再灌注损伤后单核细胞的聚集。以上单核细胞都是来源于脾脏，那么脾脏中的这些单核细胞又是怎样得到补充的呢？研究发现，在未发生MI时，骨髓中大量原始单核细胞就会不断地转移到脾脏中去。这类原始单核细胞的表型为CD11b+CD115+F4/80low，进入血液后就会变成真正意义上的单核细胞，其生理作用类似于Ly-6Chigh型单核细胞，后者不断被输送到脾脏，最终使脾脏中的单核细胞得到补充和更新〔10〕。除此之外，骨髓中的造血干细胞也参与了整个过程，MI后，骨髓中的造血干细胞就会转移出来并且定植在脾脏，在白细胞介素(IL)-1β等细胞因子的作用下分化为单核细胞〔14〕。

3单核细胞在MI中的作用

研究人员在MI的小鼠心肌内发现，MI后短时间内只有Ly6Chigh型单核细胞浸润，以后才逐渐有Ly6Clow型单核细胞的聚集。Ly6Chigh亚型的聚集不仅能够通过高表达各种促炎因子〔如组织生长因子(TGF)-α〕，减少抗感染因子(如TGF-β)而放大MI后的炎症反应，产生心肌损害；还能活化各种蛋白激酶〔如基质金属蛋白酶(MMPs)〕，影响心肌组织纤维的合成，最终导致心腔扩大、心室重构，甚至发生心衰而死亡〔4〕。除此之外，Ly6Chigh型还能转换成M1型巨噬细胞，后者通过分泌促炎性细胞因子(如TNF-α、IL-6 和IL-12)和趋化因子，并专职提呈抗原，参与正向免疫应答，发挥免疫监视的功能〔4,15〕。Ly6Chigh型在MI发生、发展的过程中也起到了重要的作用，Ly6Chigh型单核细胞作为一种静息型细胞，能够起到抗炎并促进组织修复的作用，这类单核细胞能够促进抗炎因子TGF-β的表达，后者能够通过作用于成纤维细胞而促进纤维的合成，参与心室重构。除此之外，TGF-β还能促进血管生成因子(VEGF)的表达，这对MI后新生血管的形成起到了至关重要的作用。与Ly6Chigh型单核细胞类似，Ly6Clow型可以转换成为M2型巨噬细胞，而M2正好与M1相反，M2型巨噬细胞分泌抑炎因子，如IL-10、TGF-β、IL-1R，并且能促进血管发生以及组织的重塑和修复〔4,16〕。

4单核细胞在动脉粥样硬化(AS)中的作用

冠状动脉AS是MI最常见的原因，越来越多的研究证实，AS的本质是一种慢性炎症，各种免疫细胞参与了粥样斑块的形成。巨噬细胞是第一个被认为与AS相关的炎症细胞，随着研究的不断深入，单核-巨噬细胞的可塑性和异质性成为研究者关注的焦点。Combadiere等〔17〕证实Ly-6Chigh型单核细胞同样可以通过细胞表面分子(如MCP-1、CCR2)转移到粥样斑块。正如上文介绍，在炎症早期，转移到粥样斑块处的Ly-6Chigh型单核细胞一方面可以通过本身释放炎症因子，参与粥样斑块的形成；另一方面还能转换成M1型巨噬细胞，促进促炎因子的释放，参与炎症反应及病菌清除，吞噬脂质形成泡沫细胞，促进AS的发展。但随着炎症进一步发展，M2型巨噬细胞增多，一旦占主导地位便可以延缓或抑制炎症反应，修复损伤部位〔18〕。总之，单核-巨噬细胞在导致AS中也扮演着重要的角色。

5小结和展望

MI后，由于心肌缺血缺氧，多种机制激活免疫系统，引起炎症反应。不同亚型的单核细胞在MI中起到了不同作用，Ly6Chigh型单核细胞以及由其转换成的M1型巨噬细胞促进了炎症反应，参与了AS的发展及MI后的心室重构。与之相反，Ly6Clow型单核细胞以及由其转换成的M2型巨噬细胞通过分泌抗炎因子而抑制炎症反应，具有促进组织修复的作用。因此，调节单核细胞亚型的平衡可能成为MI治疗的新靶点。但同时还需认识到，MI是一个复杂的病理生理过程，免疫激活只是其发生、发展的一部分，单核细胞更只是免疫系统中的一部分，这种复杂性决定了这一领域还需要更加深入的研究。

参考文献6

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〔2015-01-04修回〕

(编辑李相军)

通讯作者：杨简(1982-)，男，硕士生导师，主要从事心血管疾病的临床及基础研究。

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81170133，81200088，81470387)；湖北省医学领军人才；三峡大学研究生科研创新基金项目

中图分类号〔〕R541.4〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2015)24-7268-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.144