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经验治疗、抢先治疗和针对性治疗侵袭性霉菌病随机对照临床试验结果混合比较的系统回顾

Systematic review and mixed treatment comparison of randomized evidence for empirical, pre-emptive and directed treatment strategies for invasive mould disease

侵袭性霉菌病是恶性血液病患者发病和死亡的主要原因之一。在20年前，治疗侵袭性霉菌病药物只有两性霉素B和伊曲康唑。目前，已开发出脂质体两性霉素B、卡泊芬净、伏立康唑、泊沙康唑等新型抗真菌药。这些新药大大提高侵袭性霉菌病的治疗疗效并增加经验积累。多种治疗方案和新的诊断方法使治疗策略发生了变化。虽然嗜中性粒细胞缺乏伴持续发热患者的抗真菌经验治疗仍被广泛应用，但只证明新型唑类药物的预防应用对侵袭性曲霉病有效，并适用于所有真菌感染。抗真菌抢先性治疗的目的是早期治疗微小病灶，并可能取得满意疗效。本文采用标准及混合治疗效应荟萃分析2种方法，系统评价抗霉菌药物经验性治疗中性粒细胞缺乏伴发热的血液病患者和抢先性治疗侵袭性霉菌病的随机对照临床试验研究，并总结所有针对性治疗策略相关证据。

应用计算机检索Medline, Embase, Cinahl, Cochrane Library等数据库的英语相关文献，共纳入10篇随机对照试验研究，涉及4 094例患者。其中经验治疗文章7篇，抢先治疗文章2篇，针对性治疗文章3篇。抗霉菌经验性治疗侵袭性真菌感染的混合治疗效应荟萃分析结果显示：卡泊芬净比两性霉素B明显提高患者生存率(OR: 0.45; 95%CI: 0.23～0.88)。卡泊芬净疗效也优于脂质体两性霉素B(OR:0.661; 95%CI: 0.434～0.997)、伏立康唑(OR:0.479; 95%CI: 0.24～0.938)、两性霉素B脂质体复合物(OR:0.238; 95%CI: 0.068～0.77)，而伊曲康唑、两性霉素B脂质体复合物、伏立康唑、两性霉素B脂质体分散剂、脂质体两性霉素B与两性霉素B比较差异无统计学意义。比较上述各药物治疗结果亦无差异。采用传统荟萃分析2篇汇总研究结果提示：抢先性与经验性抗霉菌治疗策略对患者全因性病死率无明显差异。对于确诊侵袭性曲霉病的抗真菌治疗效应混合荟萃分析结果显示：伏立康唑比两性霉素B明显提高患者生存率(OR: 0.58; 95%CI: 0.35～0.97)，两性霉素B脂质体分散剂及脂质体两性霉素B与两性霉素B比较差异无统计学意义。伏立康唑和脂质体两性霉素B疗效明显优于两性霉素B。脂质体两性霉素B的疗效优于两性霉素B胶质分散剂(OR: 3.695; 95%CI: 1.019～14.28)，伏立康唑优于两性霉素B胶质分散剂(OR: 2.411; 95%CI: 1.071～5.324)，伏立康唑和脂质体两性霉素B对侵袭性曲霉病的疗效差异无统计学意义。

结论：基于生存结果分析，卡泊芬净可作为最有效经验性治疗药物的首选；与两性霉素B相比，伏立康唑在确诊侵袭性曲霉病的治疗中可作为首选药物。在治疗反应方面，上述各种经验治疗药物无明显差异，而针对性治疗采用脂质体两性霉素B及伏立康唑的疗效明显优于两性霉素B。

致谢 感谢美捷登生物科技有限公司段柳博士为本文摘译提供帮助和默沙东(中国)投资有限公司的支持。

Freemantle N, Tharmanathan P, Herbrecht R. Systematic review and mixed treatment comparison of randomized evidence for empirical, pre-emptive and directed treatment strategies for invasive mould disease. J Antimicrob Chemother, 2011, 66 Suppl 1:i25-35.

王 椿摘译 汪 复审校

2015-04-27