刘海红 倪鑫

首都医科大学附属北京儿童医院

听觉皮层诱发电位在儿童听觉感知中的应用

刘海红 倪鑫

首都医科大学附属北京儿童医院

1　听觉皮层诱发电位概述

听觉皮层诱发电位（cortical auditory evoked po⁃tential，CAEP）技术是指大脑在对声音信号进行感觉、认知、记忆过程中产生的电位，也称为晚潜伏期反应或晚皮质反应，其潜伏期为50～500ms。CAEP分为外源性成分和内源性成分。外源性则通常反映被动的感觉处理过程，其特点为依赖于刺激的有无，且对刺激的物理特性敏感，如刺激强度等。而内源性是指反映被动感觉处理以外的过程。值得注意的一点为，上述分类不可采取绝对的、非此即彼的原则。即使是通常被认为外源性的感觉诱发电位，也会受到如注意力等内源性因素的影响。同样，内源性诱发电位刺激信号受物理性质的影响，因此结合来源和发生时间的分类更为准确[1]。

通过对婴幼儿和儿童CAEP的研究，可以了解生理和病理状态下大脑听觉处理过程及听觉皮层发育状态，揭示大脑听觉察觉、辨别和理解等相关的处理过程。同时，CAEP是探索听觉皮层通路重塑的有效方法，使其成为人工听觉装置干预后客观评估的有效途径之一。本文将对CAEP进行综述，旨在为婴幼儿和儿童听觉言语感知研究提供思路。

2　CAEP分类和记录

从分类角度而言，皮层的慢反应和迟期成分包括慢皮层反应P1-N1-P2（亦称为颅顶慢反应），负失配（mismatch negativity,MMN，亦称为失匹配负波)，注意力相关各波的迟期成分（N2b-P3b），以及迟期语言相关波（N400，P600）等。

CAEP一般可采用言语或声调刺激声信号诱发，通过扬声器发出。刺激信号推荐参数可参考如下设置：测试信号时长一般超过30ms，刺激强度60-70 dBSPL，上升时间一般不小于10ms（通常推荐的上升-平台-下降时程为20-20-20ms）。测试中通常采用约为每秒0.8-1次的慢刺激率，从而避免神经不应期效应对CAEP反应幅值的影响。为降低刺激信号伪迹的干扰，刺激信号可采用交替极性。CAEP的记录通常采用通带为1-30H z的带通滤波器，记录中诱发电位仪内置的伪迹拒绝功能通过多通道记录或校正等方法可辅助减低由于受试者眨眼或肌肉活动引入的干扰，婴幼儿常用的伪迹拒绝标准通常设定在± 50-150 uV之间。测试中记录叠加次数一般为50-100，时间窗采用500ms。CAEP受唤醒水平和注意力影响，因此，在记录过程中，受试者需要保持清醒和警觉状态。在对婴幼儿和儿童的测试中，往往给其无声动画以吸引其注意力并保证其醒觉状态。

3　慢皮层反应（P1-N1-P2）

P1-N1-P2属于CAEP的外源性成分，它与听觉感知密切相关，而且几乎任何言语信号（包括纯音、音节及语句等）都能诱发出该反应，因此用其来评估言语识别能力具有重要的临床意义。在正常听力成人头皮正中（CZ）记录到的P1-N1-P2包括3个组成部分:即大约于刺激后50 ms的正波P1波，80～100ms的负波N1波以及180～200ms的正波P2波。P1-N1-P2的产生部位目前还有争议，通常认为它来源于双侧颞叶上份的初级听觉皮层[2]。慢皮层反应受成熟度影响，P1-N1-P2幅度、潜伏期以及波形形态都随发育呈现出复杂变化。正常听力儿童的P1-N1-P2波主要是由大的正波P1组成，其潜伏期略短于成人的N1波，其后约为180ms为一负波，早于成人的P2波，上述波的潜伏期随着年龄增长呈现逐渐缩短的趋势，并于20岁左右接近成人水平[3-8]。由于P1波的潜伏期与年龄发育之间的相关性特征，因此一些研究以P1波的潜伏期作为听觉发育的指标之一[9]。N1波反映中枢神经系统对于来自外周听觉系统声信号注意过程的激活，是声音信号到达听觉皮层的生理性标志[10]，N1波的出现为刺激到达皮层提供了证据，反映听觉察觉的过程，由此可将其视为听觉察觉能力的重要客观指标。此外，N1波可能反映听皮层的变化敏感性，代表某种“注意启动”过程，是感觉信息分析最初的读取过程，也可能反映刺激的记忆形成过程。N1波受醒觉状态和注意力影响较大，即醒觉状态越高，听觉刺激诱发的N1波幅度越大，尤其是当受试者注意刺激信号时，N1波波幅升高，提示N1波与选择性听觉注意具有相关性。

对成人和儿童人工耳蜗（Cochlear Implant,CI)使用者的P1-N1-P2的研究显示，尽管成人语后聋患者在开机后1、3、6个月内单音节字识别率得分不断提高，然而其P1、N1和P2各波波幅和潜伏期之间均无显著性差异。研究同时显示，随CI使用时间的的增长，60%的成人语后聋受试者P1-N1-P2波形变得越来越典型，而上述患者均为耳聋时间较短，发病年龄较晚的听障患者。其研究提示耳聋持续时间和发病年龄会影响语后聋者P1-N1-P2的引出率和形态,在CI使用半年内，皮层反应的建立和完善仍处于发育阶段。儿童CI使用者的CAEP研究显示，在5岁的年龄范围内，P1潜伏期与CI使用时间显著相关，而与植入年龄无明显相关性。此外，研究发现CI儿童中P1波的出现率为100%，该波的潜伏期和波幅是术后主要观察指标，且CI儿童术后言语测听结果与P1相关性较好，因此CAEP的P1测定技术对CI术后患儿言语识别能力、言语康复效果的评估有临床应用价值[4,7]。

3.1负失配（mismatch negativity,MMN）

MMN由Naatanen等人发现[11]，由一系列重复听觉刺激（即标准刺激）中偶然穿插的变异刺激或者刺激的某一特征改变所诱发。MMN反映中枢对刺激变化的编码，其幅度和潜伏期取决于偏差刺激和标准刺激之间的相对差异。MMN同时反映了听觉皮层及额叶皮层对刺激变化的注意前中枢编码（pre-attentive central code）。与慢皮层反应（P1-N1-P2）不同，成熟度对MMN的影响很小，表现为其幅值和潜伏期相对稳定[12-14]。在测试过程中，MMN往往采用Oddball(奇异刺激)的经典范式，即采用两种或多种不同刺激持续交替呈现，不同刺激出现的概率显著不同，其中标准刺激（standard stimuli)以大概率出现，偏差刺激（de⁃viantstimuli）以小概率出现。测试中要求受试者对偏差刺激进行反应，由此偏差刺激又被称为靶刺激或目标刺激。在诱发P300等与刺激概率有关的CAEP时多采用该刺激范式。MMN可由任何阈上刺激信号物理特征的改变所诱发，如强度、频率、时长等。Win⁃kler等提出MMN反映的是正在处理的刺激与听觉记忆中已存在的刺激之间的差异[12]，其潜伏期是指大脑判断刺激或刺激特征是否发生改变所需的最短时间。在临床测试中，尽管理论上MMN可以由任何可察觉的声信号变化引出，但较低的信噪比可能导致其波形无法从脑电噪声（EEG）中提取出来，加之其测试时间较长，在一定程度上限制了临床应用的开展。此外，MMN具有较大的个体内差异和个体间差异(in⁃ter-individual and intra-individual variability),Lang等研究发现成人的MMN引出率约为70%，Kurtzbery等人针对新生儿和儿童的研究显示MMN引出率约为75%和80%[15,16]。尽管MMN是反映感知能力的一个重要因素，然而在MMN未引出的情况下，其感知能力则不得而知，即便在引出MMN反应的受试者中个体差异也非常大，由此，MMN在测试之间引出或未引出，潜伏期/幅度的差异，都不能代表受试者感知能力发生改变，上述研究提示MMN更适于群体研究，而非个体研究，如中枢听觉功能障碍，学习障碍，CI术后等特定群体，且最佳参数的研究将有助于MMN在临床的应用开展。

4　注意力相关各波的延期成分（N2b-P3b）及其功能意义

当受试者不注意刺激，且标准刺激和偏差刺激差异较大时，在MMN反应后200-300ms出现的正波即为P3a。当偏差刺激被受试者识别到时，偏差刺激还能诱发出一负波N2b和一正波P3b（也称为P3或P300），P3b测试过程中一般要求受试者对偏差刺激进行计数（即要求受试者对偏差刺激进行反应，由此偏差刺激又被称为靶刺激或目标刺激，即target），分析中常以P3b的潜伏期作为指标[17]。Kileny等针对CI儿童的P3b研究发现，P3b潜伏期和言语识别与刺激物理特性显著相关，具体表现为：言语识别率好的CI儿童，其P3b潜伏期较短，同时，言语声刺激诱发的P3b潜伏期较纯音（1.5k Hz/3.0k Hz）长[18]。注意力相关各波的延期成分的产生部位目前尚未完全明确，上述波不对某一感觉具有特异性，可由任何感觉刺激、各种复合感觉刺激和变化的刺激所诱发，由此可见其发生部位不局限于某一感觉特异皮层。Steinsch⁃neider等提出，N2b反映的脑活动参与不同感觉的辨别过程[19]。P3b的反应部位可能比较广泛，主要反映海马，特异性感觉皮层，顶叶皮层的正中以及额叶皮层部位的活动。前额P3a反映刺激信号被某个注意触发过程所感知，N2b可能与刺激变化下意识的感知有关，P3b反映刺激信号已经被有意识的针对性识别。Naatanen指出，N2b-P3a/P3b复合波是一种级联反应，由早期中枢处理所触发，首先产生N1波，接下来产生MMN，作为刺激差异辨别的第一步，由其激活后续一系列中枢处理过程，进而产生了对刺激偏差有意识的识别，从而诱发了MMN后的内源性CAEP成分的发生[20]。Almeqbel和McMahon的研究显示，N2潜伏期是反映儿童时域处理能力的一项客观指标[21]。这对行为测试配合困难的儿童开展时域处理能力研究提供了可行手段。此外，Visram等人针对CI植入儿童开展的研究显示，CAEP和行为阈值具有良好的相关性（r= 0.93),该结果提示皮层反应在CI程序设置方面具有重要临床应用价值[22]。Beynon等人的报告指出，CI组儿童N1和P2潜伏期均较听力正常儿童组延长，其研究同时发现，言语识别较好（词汇识别率>65%）的CI儿童，其P3b电位与听力正常儿童未见差异，相比之下，言语识别较差（词汇识别率<40%）的CI儿童，当刺激信号为纯音时，P3b仍存在，然而当刺激信号为言语时，言语识别能力较差组的P3b则消失或延迟。该结果提示尚未成熟的皮层电位产生受刺激信号性质影响[23]。当将P1-N1-P2用于观察言语识别较好和较差组时，两组N1和P2的潜伏期仅呈现出微小差别，提示慢皮层反应不适合用于CI效果好坏的区分评估。尽管P3b也未在两组受试者中呈现出显著差异，然而言语识别能力较差组的P3b波形呈现出延迟或非重复性（repro⁃ducible）特征。平均而言，与听力正常组或言语识别能力较好组相比，P3b潜伏期表现出150ms的延迟。该现象验证了当感知任务难度增大时，潜伏期延长[24]。以往研究显示：对听力正常人，区分难度较高的刺激所诱发的P3b潜伏期较区分难度低的P3b潜伏期更长[25]。此外，CAEP中还包含多种和语言理解相关的迟语言相关波,如N400,P600等。N400对刺激信号语义变化敏感，由语义错误的句子所诱发，潜伏期约为400ms，其幅度对语义的变化很敏感，即语义差异大的刺激所诱发的N400波幅也更大。P600则对刺激信号语句的语法较为敏感，由句法异常信号所诱发，表现为一始于500ms的，波峰位于600ms的宽大正波。N400和P600的产生部位和相应的认知机制目前尚未明确。

5　CAEP在CI编码策略评估中的应用

近年来，各种改进的CI编码策略应运而生，如承载更多频谱信息以期提高频率分辨率的HiResolu⁃tion 120处理策略，强调时域精细结构的TFS（Tempo⁃ral Fine Structure）编码策略等，关于上述策略对言语识别的影响也被广泛报告[26-28]。然而，相关研究多采用言语识别和/或问卷评估作为评价工具，言语识别所呈现出的问题是否由编码策略所直接导致，还是由于解码后的语言不能被听觉中枢系统有效处理尚未得到明确证实。Beyon等针对不同编码策略采用P3b和行为辨别的对比研究，二者具有良好的相关性[17]，该研究为CAEP在编码策略评估研究揭开了篇章，今后CAEP有望为解决这一问题提供可行方案。

Almeqbel针对听力正常儿童的研究发现，不同频谱信息的语音刺激信号引发的CAEP反应具有明显差异。研究针对两组听力正常儿童展开：低龄组（5-7岁），大龄组（8-12岁），刺激信号覆盖低频、中频、高频信息，分别为/m/，/g/，/t/。研究显示，P1，N2的最大反应幅值出现在刺激声/g/，最小反应幅值出现在刺激声/t/，两刺激声在P1潜伏期上无显著差异，N2潜伏期在大龄儿童组无显著差异，但在低龄组中刺激声/g/引发的N2潜伏期显著短。该研究提示不同频率信息的刺激信号在听觉皮层呈现特异性编码方式，从而引发不同CAEP反应。CAEP潜伏期和幅值为听觉皮层对不同频域信息处理的客观反映，研究将可能为CI编码策略改进提供理论依据[29]。

6　CAEP听觉可塑性中的探索

在听觉可塑性研究方面已经有多项研究采用CAEP幅度、潜伏期变化规律（如MMN）对听觉训练以及学习效应展开研究，上述研究多针对成人开展，且和行为学研究取得了一致性结果[30-32]。Sharma等人针对一组3岁进行CI植入的先天性听力损失儿童术后CAEP波形分化展开观察，结果显示CI术后CAEP在波形分化和潜伏期方面呈现出迅速发展的趋势，并在术后8个月时潜伏期达到同龄儿童水平。研究发现CI术后CAEP潜伏期的发育变化明显快于同龄听力正常儿童，这一现象提示听觉系统在低龄阶段具有高度的可塑性[33]。在随后开展的一项跟踪研究中，Sharma等人分别针对两组不同植入年龄的CI儿童的CAEP展开观察，其中植入年龄<3.5岁组视为早植入组，植入年龄>7岁组视为晚植入组。研究发现早植入组在CAEP波形分化和P1潜伏期方面均优于晚植入组，前者的波形分化和潜伏期均与同龄儿童类似，而后者的波形分化明显差，且潜伏期明显延长。该研究说明先天性重度听力损失儿童的听觉传导通路具有可塑性特征，但可塑性程度与听觉重塑年龄密切相关[34]。然而，Lammers等人针对语前聋（耳聋发生在2岁以前）和语后聋（耳聋发生在16岁以后）CI使用者的CAEP研究发现，语后聋组P1-N1-P2的波形分化和语前聋组一致，此外，语前聋组N1潜伏期较语后聋组更短，且波幅更大。Lam⁃mers等人认为，语前聋组出现的CAEP反应和潜伏期更短，幅值更大的N1波可能代表听觉皮层中那些与生俱来的，非复杂神经元的电活动，语后聋组的CAEP反映的则可能是听觉皮层中成熟神经网络的电活动，该研究提示CAEP可能成为评价听觉皮层发育状态研究的手段[35]。

7　结论

随人工听觉技术的不断发展和听觉干预低龄化特征的日益明显，听力障碍婴幼儿听觉重建后能力评估尤为重要，CAEP的研究将有助于进一步揭示听觉感知规律和言语发育进程。针对听力障碍儿童，CAEP可作为经人工听觉技术重建后听觉皮层发育规律研究的重要技术，该技术在探索低龄婴幼儿早期听觉中枢重塑规律愈发显示出其可行性和优势，具有广泛的应用前景。

1Jack Katz主编，韩德民主译.临床听力学.人民卫生出版社,2006: 324-348.

2Vaughan HG Jr,RitterW.The sources of auditory evoked responses recorded from the human scalp.Electroencephalogr Clin Neurophysi⁃ol,1970,28(4):360-367.

3Singh S,Liasis A,Rajput K,etal.Event-related potentials in pediat⁃ric cochlear implantpatients.EarHear.2004,25(6):598-610.

4鲁倩.皮层听觉诱发电位P1-N1-P2在儿童人工耳蜗植入效果评估中的应用[D].郑州大学,2012.

5杨影.0～3岁听障儿童听觉言语能力和事件相关电位研究[D].华东师范大学,2014.

6Wunderlich JL,Cone-Wesson BK.Maturation of CAEP in infants and children:A review.Hear Res.2006,212(1-2):212-223.

7阚赪,刘辉,傅新星等.听觉皮层诱发电位对语后聋人工耳蜗植入效果的评估.临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2013,19:1068-1072.

8Sharma A,Krus N,Mcgee TJ,et al.Developmental changes in P1 and N1 centralauditory responses elicited by consonant-vowel sylla⁃bles.Electroencephalogr Clin Neurophysiol.1997,104(6):540-545.

9Eggermont JJ,Ponton CW,Don M,etal.Maturational delays in corti⁃cal evoked potentials in cochlear implant users.Acta Oto-Laryngo⁃logica.1997,117(2):161-163.

10Naatanen R,Picton T.The N1 wave of the human electric andmag⁃netic response to sound:a review and an analysis of the component structure.Psychophysiology.1987,24(4):375-425.

11Naatanen R,Gaillard AWK,Mantysalo S.Early selectiveattention ef⁃fect on evoked potential reinterpreted.Acta Psychol.1978,42(4): 313-329.

12Winkler I,Tervaniemi M,Näätänen R.Two separate codes formiss⁃ing-fundamentalpitch in thehuman auditory cortex.J Acoust Soc Am.1997,102(2 Pt1):1072-1082.

13Csépe V.On the origin and development of themismatch negativity. EarHear.1995,16(1):91-104.

14Cheour M,Ceponiene R,Hukki J,etal.Brain dysfunction in neonates with cleft palate revealed by the mismatch negativity.Clin Neuro⁃physiol.1999,110(2):324-328.

15Lang AH,Eerola O,Korpilahti P,etal.Practical issues in the clinical application ofmismatch negativity.Ear Hear.1995,16(1):118-130.

16Kurtzberg D,Vaughan HG Jr,Kreuzer JA,etal.Developmental stud⁃ies and clinical application of mismatch negativity:problems and prospects.EarHear.1995,16(1):105-117.

17Beynon AJ,Snik AF.Use of the event-related P300 potential in co⁃chlear implant subjects for the study of strategy-dependent speech processing.Int JAudiol.2004,43,Suppl1:S44-S47.

18Kileny P R,Boerst A,Zwolan T.Cognitive evoked potentials to speech and tonal stimuli in children with implants.Otolaryngol Head Neck Surg.1997,117(3 Pt1):161-169.

19Steinschneider M,Kurtzberg D,Vaughan HG Jr.Event-related po⁃tentials in developmental psychology.1992.In:Rapin I,Segalowitz SJ, eds.Child Neuropsychology,Vol6.Amsterdam:Elsevier;280.

20Naatanen R.Attention and brain function.1992.Hillsdale,NJ:Law⁃rence Erlbaum Associates.

21 Almeqbel A,McMahon C.Objectivemeasurementof high-level audi⁃tory cortical function in children.Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2015,79(7):1055-1062.

22Visram AS,Innes-Brown H,El-Deredy W,et al.Cortical auditory evoked potentials as an objectivemeasure of behavioral thresholds in cochlear implantusers.Hear Res.2015,327:35-42.

23Beynon AJ,Snik AF,van den Broek P.Evaluation of cochlear im⁃plant benefitwith auditory cortical potentials.Int JAudiol.2002,41 (7):429-435.

24Donchin E,Coles MGH.On the conceptual foundations of cognitive psychophysiology.Behav Brain Sci.1988,11:406-417.

25Donchin,E.&Coles.M.G.H.1988.On the conceptual foundations of cognitive psychophysiology.Behavioral and Brain Sciences.1988, Cambridge Univ Press.

26Han D,Liu B,Zhou N,et al.Lexical tone perception with HiResolu⁃tion and Hiresolution 120 sound-processing strategies in pediatric Mandarin-speaking cochlear implant users.Ear Hear.2009,30(2): 169-177.

27Schatzer R,Krenmayr A,Au DK,etal.Temporal fine structure in co⁃chlear implants:preliminary speech perception results in Canton⁃ese-speakingimplantsusers.ActaOtolaryngol.2010,130(9): 1031-1039.

28Qi B,Krenmayr A,Zhang N,et al.Effects of temporal fine structure stimulation on Mandarin speech recognition in cochlear implant us⁃ers.ActaOtolaryngol.2012,132(11):1183-1191.

29Almeqbel A.Speech-evoked cortical auditory responses in children with normalhearing.SAfr JCommun Disord.2013,60:38-43.

30Tremblay K,Kraus N,Carrell TD,etal.Centralauditory system plas⁃ticity:Generalization to novel stimuli following listening training.J AcoustSoc Am.1997,102(6):3762-3773.

31Tremblay K,Kraus N,McGee T.The time course of auditory percep⁃tual learning:neurophysiological changes during speech-sound train⁃ing.Neuroreport.1998,9(16):3557-3560.

32 Winkler I,LehtokoskiA,Alku P,etal.Pre-attentive detection ofvow⁃el contrasts utilizes both phonetic and auditory memory representa⁃tions.Brain ResCogn Brain Res.1999,7(3):357-369.

33 Sharma A,Dorman MF,Spahr AJ.Rapid developmentof corticalaudi⁃tory evoked potentialsafterearly cochlear implantation.Neuroreport. 2002,13(10):1365-1368.

34Sharma A,Dorman MF,Kral A.The influence of a sensitive period on central auditory development in children with unilateraland bilateral cochlear implants.Hear Res.2005,203(1-2):134-143.

35Lammers MJ,Versnel H,van Zanten GA.Altered cortical activity in prelingually deafened cochlear implant users following long periods of auditory deprivation.J Assoc Res Otolaryngol.2015,16(1): 159-170.

R338.3,R762.5

A

1672-2922（2015）03-484-04

10.3969/j.issn.1672-2922.2015.03.022

刘海红，在读博士，副研究员，研究方向：儿童听觉语言发育

倪鑫，Email:nixin@bch.com.cn

2015-8-31)