张晖

胆囊癌危险因素及外科治疗预后

张晖

原发性胆囊癌是肝外胆道常见的恶性肿瘤，早期缺乏特异性的临床表现，恶性程度较高，手术切除率较低，预后较差。胆囊癌的相对危险因素包括女性绝经年龄晚、行经时间长，生育次数多，高龄，胆囊腺瘤，胆囊腺肌症，Ⅱ型糖尿病，吸烟，饮食习惯及职业因素等。但最高危因素为慢性胆囊炎、胆囊结石导致的感染和炎症。因此，针对高危患者，进行预防性胆囊切除术成为必要。对于胆囊癌，其治疗同样以手术治疗为主，早期诊断、及时手术是提高生存率的关键，对根治性手术应采取更加积极的态度。

胆囊癌；高危因素；炎症；胆囊结石；预后

原发性胆囊癌是肝外胆道常见的恶性肿瘤。胆囊癌早期缺乏特异性的临床表现，恶性程度较高，易发生肝脏直接浸润和肝门及淋巴结转移。多数病人就诊时已为中晚期，手术切除率较低，预后较差。

1　胆囊癌的相对危险因素

明确胆囊癌的危险因素，加强预防，对降低胆囊癌发生率至关重要。国内外学者对胆囊癌病因进行了广泛研究，筛选出一些危险因素，如人种、地区、性别、年龄、身高体重指数、吸烟史、胆囊结石病史、胆囊腺瘤、胆囊腺肌症、胆胰管合流异常、瓷样胆囊、细菌感染、原发性硬化性胆管炎等几个方面[1]。

多项调查研究及临床资料均显示，女性发病率明显高于男性，年龄越高罹患胆囊癌的可能性越大，如美国新墨西哥州的女性原发性胆囊癌发病率约为男性的3倍。在日本原发性胆囊癌的男女发病率比约为1∶2～6。印度国家癌症登记处数据（1988～1989）显示，原发性胆囊癌的男女发病率之比约为1∶4.3。我国发病率约男性与女性之比为1.00∶1.98。有研究认为，女性绝经年龄晚、行经时间长，可以导致内源性雌、孕激素的累计分泌增加。生育次数多，则导致体内雌、孕激素水平反复升高。在高雌、孕激素作用下，这些女性发生胆囊癌的危险性也随之增加[2]。

胆囊腺瘤样息肉是常见的良性肿瘤，研究发现，胆囊腺瘤的癌变可能与下列因素有关：⑴组织学上存在着腺瘤向腺癌的移行变化。⑵病理学研究表明，胆囊原位癌可发现有腺瘤样组织存在。⑶病理标本中浸润型腺癌组织中常可发现腺瘤的组织存在。⑷从良性腺瘤到恶性变，再到浸润型癌，和年龄增大有明显关系。⑸研究还发现，女性高发。因此一般认为，单发、无蒂、直径＞l cm的胆囊腺瘤性息肉，应积极行胆囊切除术[3]。

胆囊腺肌症是以胆囊腺体和平滑肌增生为特点的一种非炎症性胆囊疾患，目前多数学者认为，胆囊腺肌症尤其是节段型胆囊腺肌症为胆囊癌的癌前病变[4]。

多国研究表明，吸烟也是胆囊癌危险因素之一。有研究者报道，吸烟者胆囊息肉样病变的发病率较不吸烟者显著增高。在胆囊癌中吸烟与饮酒间的互相作用也值得关注。有研究者发现，在吸烟的人群中，常饮酒者较不饮酒者胆囊癌的患病率低。

总热量及碳水化合物摄入过多，与胆囊癌的发病率升高有直接关系，而纤维素、维生素C、维生素B6、维生素E及蔬菜水果摄入量增多能减少胆囊癌发病。张学宏等[5]研究发现，多摄入葱属类蔬菜尤其是大蒜、洋葱，对胆囊癌有一定的保护作用。而腌制品的摄入可增加胆囊癌的患病风险。

流行病学研究还发现，造纸、炼油、化工以及纺织等行业的人群中，胆囊癌患病率明显高于其他职业。有研究报道，发现长时间接触纺织业中的金属，以及进行维护工作的工人，患胆管癌的风险较高[6]。

胆囊癌的发病受多种因素的影响，且各危险因素之间存在复杂的相互作用，甚至是相互促进的关系。因此，关于胆囊癌发病的危险因素还有很多不明确或不一致的地方。

2　慢性胆囊炎、胆囊结石是胆囊癌发生的高危因素

慢性炎症可以引起众多的疾病，例如心血管、神经系统、肺部疾病等，其中也包括肿瘤，炎症与肿瘤高度相关。已有多项研究显示，多数肿瘤及其临近组织中，均存在多种炎症、免疫细胞，它们与患者临床病理分期、预后等存在明显的相关性[7]。

原发性胆囊癌的一个显著特点是常合并胆囊结石。国内资料显示，有20%～82.6%合并胆石症，国外报道为54.3%～100%，樊大明[8]所报道组为87.5%。目前已有越来越多的学者接受慢性胆囊炎、胆囊结石与胆囊恶性肿瘤的发生密切相关的观点。作为一种常见病，胆囊结石的发病率随着年龄增长而升高，其并发症也随着年龄增长而增多。尤其值得注意的是，随着年龄的增长，胆囊癌的发病率也逐渐增加[7]。

临床上发现，慢性胆囊炎患者绝大多数有胆囊结石病史。与之相应的是，几乎所有的胆囊结石患者均合并有胆囊炎。因此，在很大程度上，慢性胆囊炎、胆囊结石互为因果，相互促进。国内外有病例对照研究结果提示，胆道系统炎症是胆囊癌患者预后的独立危险因素之一[9]。国外对胆囊结石与胆囊癌相关性的研究发现，胆囊结石患者胆囊癌的发生率远高于无胆囊结石人群，胆囊结石患者胆囊癌的发生率为4%，无胆囊结石的人群胆囊癌的发生率仅为0.4%～0.6%[7]。张林等[10]研究显示，胆囊癌的风险与胆囊结石的大小呈正相关。对直径大于3 cm、病程达10～15年的胆囊结石，应高度提高警惕。此类病人应该定期随访，建议手术治疗。

还有研究发现，在慢性胆囊炎、胆囊结石的胆囊黏膜存在胆囊癌重要的癌前病变，如上皮化生和鳞状化生等[9]。因此推测，胆囊慢性炎症可以使胆囊壁失去正常弹性而变薄或变厚，黏膜层有不同程度破坏，囊壁纤维化和点片状钙化，进一步可发展为整个胆囊壁增厚和变硬，从而由不典型增生转为恶性肿瘤。

还有研究提示，胆囊癌的发生与细菌入侵及其诱发的炎症密切相关。细菌突破胆道防御系统进入胆囊后，可以在胆汁等诱导作用下发生变异，从而在胆囊壁组织和胆汁内繁殖、存活。粘集成堆并与脱落的黏膜上皮细胞共同构成胆囊结石的核心，从而引起慢性胆囊炎、胆囊结石。同时，细菌感染可能通过以下机制导致肿瘤发生：（1）对宿主免疫反应的抑制可以导致肿瘤的快速发展。（2）促进宿主产生致癌物质。（3）有些细菌作为致瘤病毒的宿主，病毒在其中进行增殖，并促进肿瘤形成。（4）有些细菌可以产生雌激素样物质，从而促进肿瘤的发生。因此，慢性感染和炎症可能是一个重要的促进肿瘤发生的因素[11]。

3　外科治疗预后分析

3.1胆囊癌的诊治现状由于胆囊癌早期没有特异性的临床表现，症状常常掩盖在其他肝胆疾病中，现代影像技术又无法对胆囊壁较早期的病理改变加以明确地辨别，使不少人只注意到胆囊结石的诊断，忽视了胆囊壁的病变。一旦有了明确症状、体征及胆囊壁明显形态学变化时，则已是中晚期胆囊癌。

目前确诊的胆囊癌只有20%～30%的患者能够获得根治性切除，包括早期胆囊癌(即Nevin I、Ⅱ期或TNM分期为0、I期)以及部分局部浸润及区域性淋巴结转移的患者(即少部分中晚期胆囊癌)。大部分中晚期胆囊癌只能作减瘤手术、胆道引流(内、外引流)手术、消化道短路手术来减轻痛苦、延长生命。甚至有部分中晚期胆囊癌什么手术方式都不能够施行，只能够给予药物、介入等治疗，这些患者预后很差[8]。

3.2慢性胆囊炎、胆囊结石行胆囊切除术以预防胆囊癌的发生鉴于胆囊炎、胆囊结石与胆囊癌之间存在的密切联系，且可能是胆囊癌发生的始动因素，预防胆囊癌的发生就显得十分必要。我们必须防止胆囊结石的发生及其对胆囊壁长久的慢性刺激，但目前的研究无法防止胆囊结石的发生，只有行胆囊切除术阻止胆囊结石对胆囊壁长久的慢性刺激，以减少胆囊癌的发生。

有学者主张对胆囊癌高危人群应该采取积极的措施，进行胆囊切除术。参考指征如下：(1)年龄在55岁以上，病程超过5年的胆囊炎、胆石症病人。(2)病程10年以上，结石直径＞2 cm或胆囊颈部结石嵌顿。(3)腹痛的性质和节律发生明显改变者。(4)胆囊腺瘤样息肉，直径＞1 cm且基底宽或蒂较粗者。(5)B超提示胆囊壁明显增厚、局限性增厚、不规则增厚者或胆囊萎缩。(6)CT检查胆囊壁呈局限不规则或弥漫性增厚，腔内壁凹凸不平，增强扫描时胆囊壁明显强化者。(7)瓷化胆囊。(8)曾行胆囊造瘘术。(9)胰胆管先天性合流异常[12]。对于未能手术的高危病人应定期随访、动态监测，以利于胆囊癌的早期发现和治疗。

国外有很多报道认为，胆囊癌的死亡率和胆囊切除率的变化有很大关系，虽然胆囊切除率的升高不能代表原发性胆囊癌发病率的下降，但它的确对原发性胆囊癌死亡率的下降起了很大作用。

樊大明认为，胆囊结石患者均为胆囊癌高危人群，应尽早行胆囊切除术，应摒弃胆囊结石无症状者观察，有症状者才施行胆囊切除术，以及施行胆囊取石术等观念[8]。

3.3胆囊癌的外科治疗及预后对于胆囊癌，其治疗同样以手术治疗为主，手术方式包括胆囊切除术、扩大胆囊切除术(胆囊切除、淋巴结清扫)、胆囊癌根治术(胆囊切除、淋巴结清扫、胆囊床肝楔形切除)、扩大胆囊癌根治术(在根治术基础上扩大肝脏切除、切除相邻受侵的脏器、胆道重建)。对于早期(Nevin I、Ⅱ期)胆囊癌，一般认为进行胆囊切除即可。对中晚期(Nevin Ill、Ⅳ、V期)胆囊癌，若病人能够耐受手术，应采取相应的手术方式，以达到根治。对失去手术时机者，宜行姑息性手术，改善病人的生活质量。有资料显示，胆囊癌根治性切除术后的1、3、5年生存率明显优于姑息切除手术者的生存率。因此，对有可能手术的病人应尽可能行根治性手术或扩大根治术[12]。

尽管根治切除为病人提供了长期生存的机会，但并发症发生率较高。同时中晚期病人根治切除后的切缘镜检阳性率较高。还有资料分析显示，淋巴结转移和远处转移与预后无显著相关。所以一味地扩大根治术以达到切缘镜检阴性，势必增加围手术期病死率及并发症。所以单一手术切除对改善胆囊癌的总体预后价值有限，提高远期疗效的重点仍应放在肿瘤的早期诊治及相关辅助治疗措施的综合应用上。据报道，胆囊癌根治术后放疗或合并化疗者5年生存率和半数生存时间明显高于单纯手术者，尤其是术后在镜下有肿瘤残余者，放疗可显著提高5年生存率[12]。

3.4胆囊癌根治术和扩大胆囊癌根治术对预后的影响

Donohue等对美国癌症协会的2574例胆囊癌病人资料进行统计，进展期胆囊癌病人的5年生存率为6.96%，根治手术率仅为5.2%。国内报道胆囊癌的手术切除率低于30%，而进展期胆囊癌的根治手术率则更低。

近年来，随着外科手术技术及麻醉技术的提高，大范围的肝切除结合肝外胆管及区域淋巴结的胰十二指肠切除术的胆囊癌根治术，已使进展期胆囊癌手术达到R0成为可能。吴孟超等从2002年开始，对6l例进展期胆囊癌做了外科根治切除手术，并与同期120例外科非根治切除术做了比较分析。结果发现，外科根治切除组(R0)中位生存时间为19.5个月，显著高于R1、R2及姑息手术等非根治切除。而且对两组术后并发症分析发现，两组无显著差异，表明以R0为目标的外科根治术不会增加病人出现并发症的概率[13]。因此，根治性切除术对于胆囊癌患者是一个重要的预后因素[14]。

国外也有研究显示，手术方式是胆囊癌很重要的预后指标。已有越来越多的学者主张，对于Nevin Ill、Ⅳ期的进展期胆囊癌患者，如果没有手术禁忌症，应尽量选择根治性胆囊癌切除术及扩大根治性胆囊癌切除术，以改善预后，提高生存率[15]。

3.5意外胆囊癌的处理对于术中发现早期胆囊癌病例，癌肿局限于胆囊黏膜或仅侵犯黏膜和肌层的早期胆囊癌(T1)，若胆囊完整无破裂，单纯胆囊切除术5年生存率可达82%～100%，如果行LC术中胆囊破裂、胆汁溢出或肿瘤为侵袭性，应剖腹手术。肿瘤为T2期以上，根据患者情况综合考虑，若情况许可建议积极行二次根治性手术切除。有学者认为，LC除了遵循常规手术中的无瘤原则外，还应注意以下几方面:(1)尽量避免分破胆囊，若胆汁流出尽可能吸尽并反复冲洗腹腔，用标本袋取出胆囊标本。(2)手术结束时应将取胆囊切口的腹膜连续缝合，既避免切口疝的发生又能有效避免切口肿瘤种植，对可疑或高危胆囊癌患者术后要反复冲洗切口。(3)对可疑或高危患者做术中快速病理检查[16]。

总之，胆囊癌的早期诊断、及时手术是提高生存率的关键。对根治性手术应采取更加积极的态度。此外，给予适当的辅助治疗也有一定作用[17]。抗感染治疗在胆囊癌的防治方面也具有广阔研究前景和积极的临床意义。国外研究已证实，感染是一个导致胆囊癌的发病机制，肿瘤抗炎治疗也就显示出重要作用[18]。一方面，在预防和早期诊断方面，我们可以加强对胆囊炎、胆囊结石患者等高危人群的健康检测，增加体检频率。同时增加一些针对胆囊癌的相对特异及敏感的检查项目，提高对胆囊癌的检出率。另一方面，从预防和治疗胆囊炎角度出发，或许对于胆囊癌的防治可以提供新的思路与切入点。

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（收稿：2014-12-02修回：2015-03-28）

（责任编辑孔 棣屈振亮）

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1007-6948(2015)03-0333-03

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