辛　芝，孔　棣

胃肠胰腺神经内分泌肿瘤诊治进展

辛芝1，孔棣2

神经内分泌肿瘤是一类源于神经内分泌细胞的肿瘤。目前，对该类疾病的术语、诊断、治疗规范发生了巨大变化。近年来，由于对该类疾病认识逐步深入，胃肠胰腺神经内分泌肿瘤发病率不断上升。本文主要结合国内两大共识，对胃肠胰腺神经内分泌肿瘤命名演进、最新诊断及主要治疗进展做一综述。

胃肠胰腺神经内分泌肿瘤；消化道；诊断；治疗

神经内分泌肿瘤（NENs）是一类源于神经内分泌细胞的肿瘤，可以起源于不同的神经内分泌器官，是一组具异质性的肿瘤。近年来随着认识不断深入，目前对该类疾病的术语、诊断、治疗规范都发生了巨大变化[1]。中国临床肿瘤学会（CSCO）神经内分泌肿瘤专家委员会的全体委员专家结合目前国际上常用的四大NENs共识［即WHO 2010版消化系统肿瘤病理分类、欧洲神经内分泌肿瘤协会（ENETs）共识、北美神经内分泌肿瘤协会共识（NANETs）和美国国立癌症网络（NCCN）指南］以及《中国版胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识》（以下简称《病理学共识》）[2]，经多次讨论修改形成了《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识》（以下简称《专家共识》）[3]。以下主要结合《病理学共识》及《专家共识》对胃肠胰腺NENs命名的历史演进、近年来的诊断及治疗进展等方面做一综述。

1　命名的历史演进及分类

1.1命名的历史演进Oberndorfer于1907年首先把发生于胰腺的一类肿瘤命名为类癌，特指其与癌有所不同，具良性特征。1914年，Gosset和Masson证明了类癌的神经内分泌特性。但是后来证明类癌非纯良性肿瘤，因此Oherndorfer于1929年修改了原先观点，指出这类肿瘤属于恶性，且可以发生转移。1938年，Fevrter提出弥漫性神经内分泌系统（DNES）的概念，并提出类癌起源于DNES。Pearse于1968年对各种神经内分泌细胞进行统一，提出胺前体摄取和脱羧（APUD）的概念，有了APUD瘤这一名称。而源于胰腺内分泌的肿瘤，长期被称为“胰岛细胞瘤”。

目前，“类癌”、“APUD瘤”都已被NENs所取代。仅在临床用于描述这类肿瘤患者出现面部潮红、出汗、腹泻、哮喘、水肿和心内膜纤维化等特征性表现时称“类癌综合征”。

1.2目前分类2010年WHO将所有来源于神经内分泌细胞的肿瘤统称为NENs，并根据分化,分为高分化NENs即“神经内分泌瘤”（NET）和低分化NENs即“神经内分泌癌”(NEC)。具体分类：⑴神经内分泌肿瘤，其中包含了NET1级（类癌）和NET2级。⑵神经内分泌癌，其中包含小细胞癌及大细胞癌。⑶混合性腺神经内分泌癌。⑷部位特异性和功能特异性神经内分泌肿瘤。

《病理学共识》强调，混合性“神经内分泌癌”指同时具有经典型腺癌和NENs特点的上皮性肿瘤，且二者分别占肿瘤的30%及以上。经典型腺癌仅免疫组化染色显示散在神经内分泌标记阳性，不诊断为NENs，且不建议使用“腺癌伴神经内分泌分化”的诊断。

按不同的标准，可将NENs分为功能性或无功能性、散发性或遗传性。按照胚胎起源，还可将其分为前肠肿瘤（胸腺、食管、肺、胃、胰腺和十_指肠）、中肠肿瘤（回肠、阑尾、盲肠和升结肠）和后肠肿瘤（从横结肠至直肠）。由于肿瘤的原发部位是最主要的预后因素之一，目前强调据此进行分类。

2　诊断及治疗

2.1概述 《专家共识》从临床角度出发，分胰腺NENs (pNENs)和胃肠NENs(GI-NENs)两大部分进行讨论。《病理学共识》则更强调了胃肠胰NENs的共性，从病理学角度进行了分析。以下将结合二共识予以讨论。

2.2pNENs

2.2.1临床特点pNENs按临床特点分功能性和非功能性。功能性pNENs表现为过量分泌肿瘤相关物质引起相应临床症状。无功能性pNENs因缺乏典型临床表现，大多因肿瘤可在腹部扪及、或并发症、或因肝脏转移引起黄疸等前来就诊[4]。

功能性pNENs常为胰岛素瘤和胃泌素瘤，比较罕见的包括胰高糖素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤、分泌促肾上腺皮质激素和导致库欣综合征的NENs、致类癌综合征的NENs、致血钙过多的NENs及促红细胞生成素的极罕见的NENs等[5]。

胰岛素瘤在胰腺头、体、尾发生率相当。常引起低血糖相关症状（如头痛、意识模糊、视觉和行为异常等，或低血糖引起的儿茶酚胺过度释放如出汗、震颤、心悸等）患者出现不明原因的清晨昏迷、Whipple三联征（即出现低血糖症状、血糖≤2.2 mmol/L、口服或静脉推注葡萄糖后症状改善）时，首先考虑该病。

胃泌素瘤即卓艾综合征。多位于十二指肠或胰腺，主因胃酸分泌过多所致。常见临床表现有单发的十二指肠溃疡、反流性食管炎及腹泻。近年来由于质子泵抑制剂的使用，多发溃疡已少见，胃泌素瘤症状也更加缺乏典型性，大多患者最终依靠长期难治的消化道溃疡而确诊[6]。

无功能性pNENs的血液和尿液中激素水平升高，但不表现特定症状。肿瘤增大至一定程度，可出现肿瘤压迫的相关症状（如消化道梗阻和黄疸），也可出现转移相关症状。

2.2.2生化指标pNENs通过检测血、尿中的激素及其代谢产物进行初步筛查。最常用的肿瘤标记物是血清嗜铬粒蛋白A和突触素。血清嗜铬粒蛋白A在诊断神经内分泌肿瘤方面有明显优势，它与肿瘤体积及肿瘤侵犯范围有关，对监测肿瘤和判断预后有很大价值。

对于有功能的pNENs，应根据肿瘤类型，选择不同的生化指标进行检测。胰岛素瘤通过72 h饥饿试验进行诊断（患者饥饿后出现低血糖症状，且同时满足以下6条:(1)血糖≤2.22 mmol/L；(2)胰岛素水平≥6μU/mL；(3)C肽水平≥200 pmol/L；(4)胰岛素原水平≥5 pmol/L；(5)β-羟丁酸≤2.7 mmol/L；(6)血/尿中无磺脲类药物的代谢产物。绝大多数胃泌素瘤患者空腹血清胃泌素水平升高、胃酸分泌过多、胃酸pH＜2。

2.2.3影像学检查目前推荐的影像学检测手段包括常规的CT、MRI、超声、奥曲肽扫描、超声内镜、术中超声及选择性血管造影等。

2.2.4病理学检查病理学检查是诊断pNENs的确诊依据。形态学上pNENs与其他部位发生的NENs无区别。《病理学共识》强调免疫组织化学检查必须包括嗜铬粒蛋白A和突触素。可选择检查项目有CD56、特定激素和p53等。《病理学共识》认为无功能性pNENs与功能性pNENs无明显生物学行为的区别，因此区分二者无实际意义。但以下情况可选择某些标志物进行免疫组织化学染色：(1)在细胞水平上证实引起综合征的激素产物，如类癌综合征中的5-羟色胺；(2)证实细胞产生特有激素的肿瘤，如节细胞性副神经节瘤；(3)肝和淋巴结转移性NENs需通过激素检测来提供原发肿瘤部位的线索，如5-羟色胺阳性首先考虑原发部位来自回肠，胃泌素阳性提示原发于十二指肠或胰腺，高血糖素或胰多肽阳性提示原发于胰腺。

《病理学共识》强调NENs应按肿瘤增殖活性进一步分级，可通过计数每高倍视野核分裂象数和(或)Ki67阳性指数来确定。

2.2.5治疗

2.2.5.1手术治疗治疗原则：（1）局限性肿瘤应手术切除；（2）直径＞2 cm或有恶性倾向的肿瘤，应根治性切除；（3）局部复发、孤立的远处转移或不可切除的pNENs经治疗后转为可切除病灶，应考虑手术切除；（4）转移性G1、G2级的无功能性pNENs病人，可考虑行原发灶切除[7]。

2.2.5.2抗增殖治疗包括生物治疗、全身化疗（链脲霉素联合氟尿嘧啶和(或)表阿霉素治疗G1/G2 pNETs）、分子靶向治疗（舒尼替尼和依维莫司对于转移性pNETs具有较好的疗效和耐受性）。

2.2.5.3放射治疗通过射频消融、激光热疗、动脉栓塞和选择性内放射治疗等局部治疗手段控制肝转移灶，可有效减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，从而改善患者生活质量。

2.3GI-NENs

2.3.1临床特点GI-NENs占NENs的74%，累及胃[8]、十二指肠[9]、空回肠[10]、结直肠[11]、阑尾[12]等多个器官，其中回肠、直肠和阑尾最为常见[13]。

胃NENs(g-NENs)分3型。1、2型g-NENs是高胃泌素血症引起的肠嗜铬细胞样细胞瘤。其中1型g-NENs因自身免疫性萎缩性胃底炎继发胃酸缺乏引起[14]，预后良好。2型g-NENs因胃泌素瘤分泌大量激素导致高胃泌素血症引起，绝大部分患者合并多发性内分泌腺瘤病1型。3型g-NENs较少见，多散发。该型恶性度较高，生物学行为类似胃腺癌。

十二指肠NENs大多直径＜2 cm、局限在黏膜层及黏膜下层、无症状，临床多因消化不良行胃镜检查发现。

空回肠NENs引起的最常见症状为非特异性腹痛，大多因出现转移后才能找到原发灶。（腹痛原因:小肠蠕动障碍、小肠梗阻、肠系膜纤维化导致的肠系膜缺血等。）

绝大部分阑尾NENs因阑尾炎行阑尾切除时发现。临床没有特征性症状。因其特殊部位，绝大多数预后较好。

结直肠NENs患者症状与结直肠癌类似，有功能的肿瘤极少。结肠NENs预后较差，多数患者发现时已发生转移。

2.3.3病理学特征具体内容参见pNENs部分。免疫组化除常规检测嗜铬粒蛋白A和突触素外，不同部位可根据需要增加其他指标。特别指出:CD56可作为嗜铬粒蛋白A和突触素的辅助标记；S-100可辅助诊断节细胞性副神经节瘤；CgB可辅助诊断结直肠NETs；黏液和CEA可辅助诊断腺神经内分泌癌。

2.3.4治疗

2.3.4.1手术治疗1型g-NENs≤1 cm建议内镜下切除。＞1 cm应行超声内镜后再行内镜下切除。肿瘤浸润超过黏膜下层、内镜下黏膜切除术后切缘阳性、存在远处及淋巴结转移的患者，应行根治手术联合淋巴结清扫。2型g-NENs仅需行局部切除。3型g-NENs应按胃癌的处理模式进行手术及术后治疗。阑尾NENs手术方式包括单纯阑尾切除及右半结肠切除术。

结直肠NENs根治性手术与结肠腺癌的手术切除范围及淋巴结清扫类似。

2.2.4.2药物治疗目前可用于GI-NENs的药物主要有SSA、干扰素、依维莫司、化疗药物等。

综上所述，尽管近年来胃肠胰NENs发病率较前提高，但随着科技手段的不断完善，对其认识水平也在不断提高，期待有更多的患者能被早期诊断，并在转移前得到有效治疗。

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（收稿：2014-11-20修回：2015-04-10）

（责任编辑周振理屈振亮）

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