韩　潇　王施广　王养民（审校）★

肥大细胞在前列腺癌中的研究进展

韩潇王施广王养民（审校）★

尽管在基因组和细胞学方面的知识在不断增加，前列腺癌仍是世界各地的主要公共卫生问题之一［1］。前列腺癌由一系列影响分子、细胞、超细胞加工过程的基因发生改变所致，同时前列腺癌中可见大量固有和适应性免疫细胞的浸润，到底是肿瘤引起炎症还是炎症导致肿瘤的发生及进展这个问题尚不清楚，但炎症的确在前列腺癌的发生、发展过程中起着作用［2］。肥大细胞（MCs）是公认的与IgE免疫反应相关的重要感受器，在过敏或寄生虫感染过程中发挥重要作用，其在肿瘤中的作用仍具有争议［3］。在某些肿瘤MCs中发挥促炎介质作用具有保护作用；而在其他肿瘤MCs中可刺激血管新生、组织重构及调节宿主免疫反应，进而影响肿瘤细胞的发展［4］。

1　MCs：异构的细胞群

组织病理学检查显示，前列腺癌可见不同免疫细胞浸润。在肿瘤背景下，上皮细胞与细胞外基质成分及非肿瘤的细胞类型（成纤维细胞、内皮细胞、自主神经纤维及相关神经节）共存，集体组成肿瘤间质［4］。有证据显示，肿瘤基质细胞不仅起到支架作用，而且影响肿瘤细胞的生长、生存及侵袭性，并与各种固有和适应性免疫细胞动态性地形成肿瘤微环境［5］。在人类肿瘤常可见MCs细胞浸润。

MCs在细胞免疫反应中有其独特位置。它们是固有免疫系统强有力的效应细胞，可对宿主产生有益及有害的“双向”效应［3］，并参与对过敏源的促炎反应，有助于抵御病原体。1878年，保罗在其博士论文里第一次描述了MCs，以其异染性的蛋白多糖染色、圆形细胞核、富蛋白酶胞质颗粒称之为“mastzellen”［6］。埃利希指出MCs的趋势与血管、神经及腺体导管相关。人类MCs源于循环的CD34+、KIT+祖细胞，明显区别于嗜碱细胞和单核细胞谱系［7］。MC祖细胞在未成熟阶段离开骨髓，以无颗粒单核白细胞形式进入循环，并通过组织基质细胞分泌的趋化因子进入外周组织［7］。在组织局部微环境下，一些生长因子和细胞因子促进MC祖细胞向终端分化为成熟的MCs，其特点是含有大量的充满各种中性蛋白酶细胞质分泌颗粒［6］。早期使用对类胰蛋白酶和类糜蛋白酶特定抗体的人体组织免疫组化研究，第一个为证明存在三个MCs表型提供证据：MCTC细胞包含类胰蛋白酶、类糜蛋白酶、羧肽酶和组织蛋白酶G-like蛋白酶，MCT细胞只包含类胰蛋白酶，MCC细胞含有类糜蛋白酶和羧肽酶而非类胰蛋白酶［6］，但他们都包含组胺。众所周知，组胺可以产生强大的生理效应，其功能是通过位于靶细胞标上记为H1、H2、H3和H4受体介导实现的。H1受体功能包括增加血管通透性、增强支气管和肠道平滑肌收缩力、促进鼻腔粘液分泌、增加心输出量，增强中性粒细胞和嗜酸性粒细胞介导的趋化作用［8］。H2介导的功能包括促进胃酸分泌、增加气道黏液产生并抑制中性粒细胞和嗜酸性粒细胞流入组织［9］。H3受体存在于大脑中，H4受体可作为骨髓衍生MCs的化学引物而且可调节钙离子内流［9］。MCs衍生介质的三种基本类型：（1）存储在分泌颗粒中的预留介质，MC激活后数秒内便可释放至细胞外。（2）新合成脂质介质。（3）细胞因子和趋化因子。Stoyanov等［10］报道，经过MCs及组胺作用，人类肺泡基底细胞腺癌A549/LLC细胞系的增殖速率显著增加。通过H1、H2、和H4受体介导的组胺增殖过程，可引起细胞外信号调节激酶磷酸化。

2007年，Ramos-Jim´enez等［11］报道，雄激素非依赖性前列腺癌细胞DU-145表达一系列的G蛋白偶联受体，包括组胺H1受体。1990年肿瘤坏死因子（TNF-α）是第一个被证实与正常MCs明显相关的细胞因子。其他MC产物包括白细胞介素，趋化因子（巨噬细胞集落刺激因子），干细胞因子（SCF），生长因子（TGF-α），血管内皮生长因子（VEGF），神经生长因子（NGF），数种金属蛋白酶，软骨素硫酸盐类，组织蛋白酶和过氧化物酶。MCs通过IgE或IgG依赖作用机制被激活时，这些产物可能被释放，但在收到细菌产物刺激时依赖Toll受体也可能产生MCs产物［12］。

2　MCs和前列腺癌

研究表明，前列腺癌早期阶段活性基质启动与前列腺癌进展密切相关［13］。肿瘤微环境包括成纤维细胞和纤维细胞、细胞外基质、新生血管及固有和适应性免疫细胞。虽然对淋巴细胞或巨噬细胞的功能有所了解，对其他参与者所起作用却不多，被所忽略的一个肿瘤基质互动细胞便是MCs。MCs对肿瘤产生的影响可分为作用于肿瘤细胞的直接效应和间接效应。MCs在进展性肿瘤中的作用数据大部分源于肿瘤实验模型，相关研究已在人类肿瘤患者中进行［14］。然而，必须指出人类和老鼠MC亚群之间存在重要差异。MCs通常在肿瘤明显生长及血管形成之前的早期阶段，即已持续性的渗透于较多人类肿瘤细胞。

在前列腺癌中，MCs只是最近才被作为潜在的独立预后标志物；MC靶向结合雄激素去势治疗可作为潜在的治疗方案［15］。Johansson等探索MCs在雄激素抵抗性肿瘤病理变化的功能，并首次确定了MCs可作为独立预后标志物［15］。值得注意的是，MCs功能与局部肿瘤微环境相关，此解释了不同学者就MCs在前列腺癌中的矛盾性发现［16］。Nonomura等对104例接受穿刺活检的前列腺癌患者进行MCs渗透性评估。Gleason评分高的患者MCs计数高于Gleason评分低的患者。另外，MCs计数还与临床分期有关（P＜0.01），MCs计数高的患者生存率优于MCs计数低者（P＜0.001）。多变量分析表明，MCs计数是一个重要的预后因素（P＜0.05）。Nonomura等推断癌灶浸润的MCs计数是评定前列腺癌预后一个有效指标［16］。目前研究表明，一些MCs聚集于前列腺腺癌组织，不同于以往研究结果［13］：前列腺内部及周围组织的MCs数量有显著差异（P＜0.01）。在肿瘤组织内部，MCs计数在和Gleason评分之间呈负相关。在肿瘤进展期MCs计数下降的意义为肿瘤生长时MCs的脱颗粒作用所解释；MC脱颗粒是肿瘤增殖后期的共同特征［12］。类似自然杀伤细胞和MC浸润也可见于上皮组织的癌前病变。尽管MCs对抗人类肿瘤生长的保护机制尚不清楚，最近研究发现MCs聚集与前列腺癌是一种保护机制。然而，先前前列腺活检研究表明，高MC密度与良好的肿瘤特征及预后相关［17］。前列腺癌是一种多病灶的疾病，每个前列腺肿瘤通常表现出异质性的多个肿瘤病灶。

炎症与肿瘤的发展相关，因此，必须识别并研究前列腺炎的原因以提高对该疾的认识及其在前列腺癌中的作用。芳香酶（AROM+）过度表达转基因老鼠可为我们提供一种新颖的模型来研究芳香化酶活性改变产生的影响，Nechushtan等［14］发现，MCs在青春期和慢性炎症前显著增加，出现了40周龄并出现巨噬细胞、中性粒细胞及T淋巴细胞的增加。然而，重要炎症介质的表达亦显著改变，癌变前的前列腺上皮内瘤病变出现在52周龄。综上所述，这些数据将雌激素与前列腺炎和前列腺癌前病变相关联，进一步提示了雌激素在前列腺癌中的作用。

3　结论

MCs在过敏反应中的作用明显，并在对抗细菌、病毒和寄生虫等方面发挥重要功能。在19世纪晚期第一次描述了MCs，在许多实质性肿瘤内部及周围可见其浸润，近年来才认识到MCs具有促进血管生成、组织重构及对人类和小鼠癌症进行免疫调节。

早期血管生成活动主要通过MCs释放肝素、VEGF和IL-8来实现，是肿瘤发展的一个重要组成部分。MCs在前列腺肿瘤发生的作用非常复杂，由于前列腺癌的多病灶特性，不同的分子及增生性特征的病灶得以出现并在相同的器官中共同进化。关于MCs的另一个基本问题是其是否及如何有助于肿瘤微环境中的免疫特权的获得。不容置疑的是，MCs可使肿瘤细胞合成并释放强有力的血管生成因子。MCs不仅刺激肿瘤血管生成，而且在不同的实体肿瘤中可促进淋巴管的生成。Ma等研究证明肿瘤细胞和胰腺间质细胞（PSCs）均可刺激MC激活［17］。相反，MC来源的IL-13和类胰蛋白酶可刺激PSCs的增殖。

最近，MCs才确定为前列腺癌新型独立的预后标志物，尽管高MC密度前列腺活检样品研究预示着良好的肿瘤特征和良好的预后［15］。这些矛盾性结果似乎说明：前列腺癌是一种多病灶的和异构性疾病。实体肿瘤通常可见固有和适应性免疫细胞的浸润。炎症在肿瘤进展中发挥着主要作用，大多数肿瘤类型中可见MCs，但较多研究忽略了肿瘤炎症。考虑到MCs可分泌多种效应分子，其可能在前列腺癌等肿瘤中起着重要作用。然而，MCs亦可分泌多种具有抗肿瘤效应的分子。有人建议，可为每种特定的肿瘤制定MC消耗/调节疗法［8］。

4　展望

“生物标志物”一词在肿瘤学中涉及较多标志物，包括生化标志物、细胞标志物、细胞因子标志物、遗传标志物等。假设预后生物标记物和/或预测价值与人类肿瘤的发病机制密切相关。一些蛋白质和基因标记已尝试用于完善预后信息及预测系统性治疗的效果。宿主免疫细胞的浸润分级结合其他生物标志物可为肿瘤的侵袭和转移提供预后价值。因此，不同肿瘤类型和亚型MC功能的进一步研究有助于我们开发更加有效、特异的抗肿瘤策略。

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730050兰州军区兰州总医院泌尿外科（韩潇 王养民）730050兰州大学第二临床医学院泌尿外科（王施广）