王兆钺

（苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所卫生部血栓与止血重点实验室血液学协同创新中心，苏州215006）

髋、膝关节置换术应用氨甲环酸序贯抗凝血药物的原理及意义

王兆钺*

（苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所卫生部血栓与止血重点实验室血液学协同创新中心，苏州215006）

1 止血与纤溶系统的基本概念与抗纤溶药物

在生理条件下，人体内的止血、凝血系统与抗凝血和纤维蛋白溶解（纤溶）系统相互制约而处于动态平衡状态，以维持血液不断循环流动；小血管破损后引起的出血在几分钟内就可达到生理性止血。止血机制主要包括血管收缩、血小板止血栓形成，同时凝血系统启动，生成的凝血酶使纤维蛋白原形成纤维蛋白凝块。纤维蛋白在完成加固止血使命后逐渐溶解，使血流重新恢复正常。

纤溶系统包括一系列的活化因素与抑制因素，它们之间的激活与抑制作用保证了血管的完整性与功能和组织的修复。体内纤溶系统的激活有两个途径：①内激活途径：凝血因子Ⅻ（FⅫ）经接触激活成为FⅫa，后者使激肽释放酶原转变为激肽释放酶，激活纤溶酶原为纤溶酶；②外激活途径：组织型纤溶酶原激活物（tPA）和尿激酶（uPA）使纤溶酶原转变为纤溶酶。另一方面，体内的抗纤溶系统调节了纤溶过程。纤溶酶原活化素抑制物（PAI）使纤溶酶原不能激活为纤溶酶。纤溶酶抑制物（α2-抗纤溶酶）以及凝血酶激活纤溶抑制物（TAFI）也抑制了纤溶过程。在严重损伤与各种病理性出血过程中，生理性纤溶调节机制紊乱。当纤溶活性过强或抗纤溶活性减弱时可引起严重出血；而纤溶活性减弱或抗纤溶活性增强时则可诱发血栓形成。

临床上有多种止血药物用于出血的治疗，常用的药物有维生素K、去氨加压素（DDAVP）、蛇毒血凝酶、重组活化因子Ⅶ与抗纤溶药物等，可根据不同的出血原因与严重程度选择性应用。抗纤溶药物主要有抑肽酶与含赖氨酸样结构的止血环酸类小分子化合物（6-氨基已酸、氨甲环酸与止血芳酸）。抑肽酶为纤溶酶直接抑制剂，由于该药可能导致疾病（包括疯牛病）、严重过敏反应（包括过敏性休克）与血栓并发症，在我国与美国等多国已被禁用。因此，目前临床实际应用的抗纤溶药物仅为止血环酸类。在止血过程中形成的纤维蛋白表面暴露了多个赖氨酸残基，与纤溶酶原的赖氨酸结合位点结合，并进一步与tPA结合，后者将纤溶酶原活化为纤溶酶，导致纤维蛋白的水解。止血环酸类的赖氨酸类似物可与纤维蛋白的赖氨酸残基竞争性地与纤溶酶原结合，并且这种结合是不可逆性的，使纤溶酶原失去与纤维蛋白结合的能力，也不能活化为纤溶酶，从而抑制了纤溶活性，达到止血的目的[1]。临床上主要用于阻断全身性纤溶或抑制血管损伤部位的局部纤溶。

2 骨科大手术的静脉血栓栓塞症与预防

骨科大手术主要包括髋、膝关节置换术和髋部周围骨折手术，由于静脉损伤、静脉血流瘀滞及血液高凝状态，患者在术后容易发生深静脉血栓（DVT）。骨科大手术后发生DVT的危险性可高达50%[2]，显著DVT的症状是下肢肿胀与疼痛，易发生血栓后综合征。少数DVT患者的栓子脱后引起肺动脉栓塞，严重者发生休克甚至突然死亡。美国胸科医师协会（ACCP）指南规定，接受全髋关节置换或全膝关节置换的患者在术后至少10～14 d内选用以下药物预防血栓形成，包括低分子量肝素、利伐沙班、磺达肝癸钠、阿哌沙班、达比加群、低剂量的普通肝素或适量维生素K拮抗剂；不应该不用任何抗凝药物[3]。

中华医学会骨科学分会也提出，在骨科大手术后给予抗凝药物预防DVT，时间一般不少于7～10 d，必要时可延长至28～35 d[2]。大量的临床实践已证明，骨科大手术后给予抗凝药物可明显降低DVT的发生率[4,5]。

3 髋、膝关节置换围术期的高纤溶状态与抗纤溶治疗

髋、膝关节置换术的失血量较大，包括显性失血与术后的隐性失血，总失血量往往在1000m l以上，输血率达30%～60%[6,7]。手术对血管的创伤，以及止

血带引起的下肢动脉缺血、缺氧及松开止血带后的缺血再灌注损伤都会导致血管内皮细胞释放tPA，使纤溶活性明显增高。实验室检测显示，髋、膝关节置换术患者血浆的tPA与D-二聚体水平增高，而优球蛋白溶解时间缩短，在6 h以后逐渐恢复[8]。

几个多中心、大规模、随机临床研究都证实了氨甲环酸在手术与创伤止血中的效果，失血量可减少1/3。CRASH-2临床试验对40个国家20211例创伤患者的分析表明，氨甲环酸可降低出血死亡率与总死亡率（4.9%，对照组5.7%）。在创伤后1 h内给药死亡率可降低1/3，1～3 h内给药死亡率降低1/5，而3 h后给药死亡率可能增高。与对照组比较，氨甲环酸无明显副作用，也不增加血栓的发生率[9]。最近美国比较了接受氨甲环酸治疗的髋、膝关节置换术患者与未接受氨甲环酸的患者，氨甲环酸组需要输血的比例明显减少（氨甲环酸组7.7%，对照组20.1%），血栓栓塞并发症减少（氨甲环酸组0.6%，对照组0.8%），急性肾衰竭并发症减少（氨甲环酸组1.2%，对照组1.6%），其他合并症也降低（氨甲环酸组1.9%，对照组2.6%）[10]。目前国际上已有数十篇前瞻性随机对照研究与荟萃分析，国内也有大量的临床观察，这些结果均肯定了氨甲环酸静脉滴注和（或）局部应用在髋、膝关节置换术中的有效性与安全性[11-13]。

4 髋、膝关节置换术应用氨甲环酸序贯抗凝血药物的合理性

在髋、膝关节置换术的最初6 h内，患者表现为高纤溶状态，主要的危险是出血；给予氨甲环酸能抑制纤溶活性，减少了手术失血及输血率。实验室检查也反映出氨甲环酸降低了患者血浆D-二聚体水平并使缩短的优球蛋白溶解时间恢复正常[7]。氨甲环酸在体内的半存期为3 h，主要通过肾脏排出。而血栓的危险性出现在手术12 h以后，此时体内的氨甲环酸的作用已消失，不会诱发血栓倾向，也不影响术后使用抗凝血药物预防DVT。在很多生理病理过程中，机体凝血反应有不同的变化。临床上要根据不同时期凝血改变采取相应的治疗措施。髋、膝关节置换序贯用药的合理性是手术3 h内患者处于高纤溶状态时给予氨甲环酸减少出血，而在术后6～12 h开始出现高凝状态时改用抗凝药物预防DVT的发生。这种序贯治疗的优点是在减少手术出血的同时降低了术后VTE的风险。

多个临床研究发现，与对照组相比，氨甲环酸组患者的DVT发生率不但没有增高反而有降低的趋势。这是由于手术出血使机体血管收缩甚至血压下降，小血管灌流不足是动静脉血栓的危险因素；失血越多，血管越易闭塞。氨甲环酸减少失血，有助于维持正常血流，因此发生血栓的危险性反而随之减小。此外，国内外均有人观察到，氨甲环酸还可使手术部位的水肿减轻。在体外实验中纤溶酶具有促炎作用，包括补体C3的激活、炎症因子的释放、单核细胞的活化与炎性细胞的移行。纤维蛋白降解产物（FDP）增加血管通透性。氨甲环酸抑制了这些反应，从而减轻了手术局部的炎症与水肿[14]。

5 髋、膝关节置换术使用氨甲环酸的注意事项

氨甲环酸临床应用已五十余年，广泛用于各种出血，特别是伴有原发性或继发性纤溶亢进的病理过程，如胃肠道出血、妇产科出血、前列腺癌、严重肝病与晚期DIC。外科手术，如前列腺、肺、子宫、心脏、大肠与甲状腺手术以及肝脏移植，给予抗纤溶药物可减少失血量。在关节置换中使用抗纤溶药物也可减少手术过程中的失血。在血友病与血管性血友病患者，抗纤溶药可做为辅助治疗与DDAVP或血浆制品合用。氨甲环酸是一种作用缓和与安全的止血药，至今极少有血栓并发症的报告。理论上讲，任何一种有效的止血药都有引起血栓的可能性，因此临床上对有DVT既往史的患者应避免给予抗纤溶药；对有心肌梗死与高龄患者亦应慎用。个别患者对氨甲环酸有过敏反应，不能使用该药。临床医生在应用氨甲环酸前要参照药物说明书，严格掌握适应证，遇有不良反应需及时处理。

髋、膝关节置换术使用氨甲环酸的方法与剂量尚未统一。国内有个别医师连续用药3 d，这显然是不合理的，可能增加术后DVT的危险性。如何进一步安全合理地用药与提高治疗效果是临床上需要解决的一个重要问题。

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江苏省科教兴卫工程-临床医学中心（项目编号：ZX201102）；江苏省血液病临床医学研究中心（江苏省科技厅生命健康专项-BL2012005）

**通信作者：王兆钺，Email：zwang11@sina.com