姚璐，田国祥，武云涛，夏常泉，王晓兵，张薇

· 论著 ·

二甲双胍分别联合利拉鲁肽及甘精胰岛素治疗2型糖尿病的临床观察

姚璐，田国祥，武云涛，夏常泉，王晓兵，张薇

目的观察单纯使用二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者分别联合利拉鲁肽及甘精胰岛素治疗的临床疗效与安全性。方法纳入2012年2月至2013年5月在北京军区总医院内分泌科门诊就诊的单纯使用二甲双胍超过3个月血糖控制不佳[糖化血红蛋白（HbA1c）＞7%]的2型糖尿病患者40例，其中男性28例，女性12例，年龄34～70岁，平均年龄（51.5±7.3）岁。所有患者在继续服用盐酸二甲双胍片（≥1500 mg/d）的基础上，随机分为两组，利拉鲁肽组和甘精胰岛素组，每组各20例。分别联合应用利拉鲁肽及甘精胰岛素治疗12周后，比较两组患者治疗前后HbA1c、空腹血糖、餐后2 h血糖、血脂、体质指数（BMI）及低血糖等不良反应的发生情况。结果与治疗前比较，利拉鲁肽组治疗后BMI[（28.32 ±0.35）kg/m2vs. （26.75±1.10）kg/m2]、空腹血糖[（10.23±2.14）mmol/L vs. （7.06±1.09）mmol/L]、餐后2小时血糖[（14.68±4.43）mmol/L vs. （9.35±1.84）mmol/L]、低密度脂蛋白胆固醇[（2.76±0.97）mmol/L vs. （2.05±0.97）mmol/L]下降，差异有统计学意义（P均＜0.05）；HbA1c[（8.84±1.15）% vs.（7.34±0.66）%]下降，差异有显著统计学意义（P＜0.01）。与治疗前比较，甘精胰岛素组治疗后空腹血糖[（9.78±1.06）mmol/L vs. （6.72±1.58）mmol/L]下降，差异有统计学意义（P均＜0.05）；HbA1c也[（8.34±0.48）% vs. （7.44±0.28）%]下降，差异有显著统计学意义（P＜0.01）。与甘精胰岛素组治疗后比较，利拉鲁肽组治疗后低密度脂蛋白胆固醇降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗期间均未发生低血糖，利拉鲁肽组有3例出现轻微胃肠道反应，甘精胰岛素组无胃肠道反应。结论单纯使用二甲双胍3个月后血糖控制不佳的2型糖尿病患者联合应用利拉鲁肽及甘精胰岛素治疗安全有效，利拉鲁肽值得临床推广应用。

2型糖尿病；利拉鲁肽；甘精胰岛素

以胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷为主要特征的2型糖尿病发病率较高，严重威胁患者的生命健康。糖尿病长期高血糖将导致严重的并发症，如糖尿病肾病、糖尿病神经病变以及糖尿病足等。因此，控制血糖是治疗2型糖尿病的关键。随着疾病的进展，患者需要更多的药物甚至胰岛素来控制血糖，而大部分药物都会有体重增加、低血糖等不良反应。2型糖尿病恶化的重要原因是胰岛β细胞功能的进行性衰退。利拉鲁肽是一种新型的GLP-1类似物，研究显示利拉鲁肽在控制血糖的同时，在改善β细胞功能、控制体重及减少低血糖发生率等方面具有优势。本研究在单独应用二甲双胍后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，比较应用利拉鲁肽和甘精胰岛素治疗后的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组纳入2012年2月至2013年5月在北京军区总医院内分泌科门诊就诊的2型糖尿病患者40例，其中男性28例，女性12例，年龄34～70岁，平均年龄（51.5±7.3）岁，病程3～10年。所有患者均符合1999年WHO定义的2型糖尿病的诊断标准，并且所有患者符合以下条件：（1）入选前所有患者均口服盐酸二甲双胍片（格华止）≥1500 mg/d，服药时间超过3个月；（2）糖化血红蛋白（HbA1c）＞7%。排除标准：慢性胰腺炎；肝肾功能不良；慢性甲状腺疾病；妊娠、哺乳期妇女；严重心脑血管疾病。所有患者在继续服用盐酸二甲双胍片（≥1500 mg/ d）的基础上，随机分为两组，利拉鲁肽组（丹麦诺和诺德公司生产，批号：DP50658-1）和甘精胰岛素组（赛诺菲安万特公司生产，批号：4B052A），每组各20例。

1.2 方法

1.2.1 给药方法利拉鲁肽组起始用量为0.6 mg，1/日皮下注射，每周测空腹血糖（FBG），根据血糖情况调整药物剂量，如FBG＞7.0 mmol/L，则利拉鲁肽加量至1.2 mg/d，皮下注射，最大应用剂量可增加至1.8 mg/d。甘精胰岛素组起始剂量为0.2 iu/kg/d，每日睡前皮下注射，每周测空腹血糖，根据血糖水平调整甘精胰岛素用量。血糖控制的目标值为：FBG 4.0～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖为10 mmol/L以下。连续治疗12周。治疗期间如发生低血糖，适当降低用药量。整个治疗期间患者维持合理控制饮食、适量运动等非药物治疗。

1.2.2 观察指标 所有患者均在治疗前和治疗12周后于早晨空腹抽血检测FBG、餐后2h血糖、HbA1c、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），体质指数（BMI），并记录低血糖、胃肠道不适以及肝肾功能异常等不良反应。糖化血红蛋白采用酶联免疫法测定（使用日本奥林巴斯AU5421全自动生化分析仪），FBG、餐后2 h血糖及血脂采用罗氏公司MODULAR P800全自动生化分析仪测定。

1.3 统计学方法统计学SPSS 17.0软件进行处理，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后各项指标的变化 与治疗前比较，利拉鲁肽组治疗后BMI[（28.32±0.35）kg/m2vs. （26.75±1.10）kg/m2]、FBG[（10.23 ±2.14）mmol/L vs. （7.06±1.09）mmol/L]、餐后2h血糖[（14.68±4.43）mmol/L vs. （9.35± 1.84）mmol/L]、LDL-C[（2.76±0.97）mmol/L vs. （2.05±0.97）mmol/L]下降，差异有统计学意义（P均＜0.05）；HbA1c[（8.84±1.15）% vs. （7.34±0.66）%]下降，差异有显著统计学意义（P＜0.01）。与治疗前比较，甘精胰岛素组治疗后FBG[（9.78±1.06）mmol/L vs. （6.72 ±1.58）mmol/L]下降，差异有统计学意义（P均＜0.05）；HbA1c[（8.34±0.48）% vs. （7.44 ±0.28）%]下降，差异有显著统计学意义（P＜0.01）。与甘精胰岛素组治疗后比较，利拉鲁肽组治疗后LDL-C降低，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.2 不良反应治疗期间两组患者均未发生低血糖。利拉鲁肽组有3例出现胃肠道反应，主要表现为食欲下降、轻微恶心，未予特殊处理，随着用药时间的延长，症状逐渐减轻直至消失。甘精胰岛素组无胃肠道反应。

3 讨论

2型糖尿病是一种常见慢性疾病，调查结果显示中国成人糖尿病的患病率为9.7%[1]，糖尿病给患者和社会都带来了经济负担。UKPDS研究显示[2]，超过50%的2型糖尿病患者胰岛β细胞功能缺失，随着病程的进展，胰岛β细胞功能不断衰退。因此改善胰岛β细胞功能对2型糖尿病的治疗起到重要作用。

胰高血糖素样肽（GLP-1）类似物是新一代用于2型糖尿病治疗的药物，在第44届欧洲糖尿病研究协会年会上，利拉鲁肽作为新一代以肠源性激素为基础的降糖药物经10年研发首次面世，于2009年7月、2010年1月分别在欧盟、日本和美国上市[3]。其结构与人天然GLP-1具有97%同源性，是第一个用于临床的人GLP-1类似物[4]。利拉鲁肽可同时作用β细胞和α细胞，在葡萄糖升高时能够有效刺激胰岛素的分泌和降低胰高血糖素，起到α、β细胞功能双调节作用[5]。利拉鲁肽是GLP-1类似物，研究表明GLP-1可以与人类心血管组织的GLP-1受体结合，改善内皮细胞的功能，增加射血分数和促进心肌梗死后心肌功能的恢复[6,7]。Plutzky等[8]对LEAD的Meta分析也表明，应用利拉鲁肽26周后总胆固醇、游离脂肪酸等显著下降，因此降低了2型糖尿病患者发生心血管疾病的风险。BMI是心血管疾病和2型糖尿病的独立危险因素，临床研究也证实无论单独应用或与其他降糖药物联用，利拉鲁肽均能减轻2型糖尿病患者的体重[9]，其血糖调节作用呈葡萄糖浓度依赖性，因此发生低血糖风险低[9,10]。甘精胰岛素是采用基因重组技术生成的一种胰岛素类似物，其作用曲线更接近生理胰岛素分泌特点，作用时间长，能持续长达24 h。研究表明，甘精胰岛素除能显著降低FBG外，还可降低餐后血糖，并且低血糖发生率低，临床应用安全。

表1 两组患者治疗前后各项指标的比较

本研究发现，在单纯使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者中联合应用利拉鲁肽或甘精胰岛素治疗12周后，两组患者的FBG、HbA1c及血脂均降低。

综上所述，利拉鲁肽具有葡萄糖浓度依赖的降糖效果，并具有改善β细胞功能、降低体重、心血管保护作用、低血糖发生率低等优势，为2型糖尿病的治疗提供了新的途径。

[1] 王军志. 生物技术药物研究开发和质量控制[M]. 第2版. 北京:科学出版社,2007:693-5.

[2] Anon UK. Prospective diabetes study 16. Overview of 6 years,therapy of type Ⅱdiabetes：a progressive disease[J]. Diabetes,1995,44(11): 1249-58.

[3] 刘胜男. 2型糖尿病治疗新药—利拉鲁肽最新研究结果公布[J]. 药品评价,2010,7(20):61.

[4] 中国药典（三部）[S]. 2010:附录56-61.

[5] Donning BE,Foley JE,AhrenB. Alpha cell function in health and disease：influence of glucagon-like peptide-1[J]. Diabetologia,2005, 48(9):1700-13.

[6] 潘长玉. 从近期研究看GLP-1对心血管的作用[J]. 中华内分泌代谢杂志,2010,26(5):5a1-4.

[7] Nystrom T,Gumiak MK,Zhang Q,et al. Effects of ghcagon like peptide-1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary disease[J]. Am J Phsial Endocrinol Metab,2004,287(6):E1209-15.

[8] Plutsky J,Gadder A,Tort AD,et al. Meta-analysis demonstrates that lirnglatide,a once-daily human GLP-1 analogue,significantly reduces and other markers of cardiovascular risk in 2 diabetes[J]. Diabetology,2009,52(Suppl 1):P762-5.

[9] Bode B. Liraglutide: a review of the first once-daily GLP-1 receptor[J]. Am J Manag Care,2011,17(2Suppl):S59-70.

[10] Dharmalingam M,Sriam U,Baruah MP. Liraglutide:A review of its therapeutie use as a once daily GLP-1 analog for the management of type 2 diabetes mellitus[J]. Indian J Endocrinol Metab,2011,15(1):9-17.

Treatment of type 2 diabetes mellitus with metformin combining liraglutide or metformin combining insulin glargine

YAO Lu*, TIAN Guo-xiang, WU Yun-tao, XIA Chang-quan, WANG Xiao-bing, ZHANG Wei.*Forth Cadre Department, General Hospital of PLA Beijing Military Area Command, Beijing 100700, China.

ObjectiveTo observe the curative effect and safety of metformin combining liraglutide or metformin combining insulin glargine in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) who were treated with only metformin and plasma glucose was not controlled well.MethodsThe patients [n=40, male 28, female 12, aged from 34 to 70 and average age=(51.5±7.3)], treated with only metformin over 3 m and plasma glucose was not controlled well (HbA1c＞7%), were chosen from Feb. 2012 to May 2013, and divided randomly into liraglutide group and insulin glargine group (each n=20) on the base of continuous treatment of metformin (≥1500 mg/d). After 12 w, the changes of glycated hemoglobin (HbAlc), fasting plasma glucose (FPG), 2 hour postprandial blood glucose (2hPBG), blood fat and body mass index (BMI) and occurrence of adverse reactions including hypoglycemia were compared between 2 groups before and after treatment.ResultsCompared with those before treatment, BMI [(28.32 ±0.35) kg/m2vs. (26.75±1.10) kg/m2], FPG [(10.23±2.14) mmol/L vs. (7.06±1.09) mmol/L], 2hPBG [(14.68± 4.43) mmol/L vs. (9.35±1.84) mmol/L] and LDL-C [(2.76±0.97) mmol/L vs. (2.05±0.97) mmol/L, all P＜0.05] decreased, and HbAlc decreased [(8.84±1.15)% vs. (7.34±0.66)%, P＜0.01] in liraglutide group after treatment. Compared with those before treatment, FPG [(9.78±1.06) mmol/L vs. (6.72±1.58) mmol/L, all P＜0.05] and HbAlc [(8.34±0.48)% vs. (7.44±0.28)%, P＜0.01] decreased in insulin glargine group after treatment. After treatment, LDL-C decreased in liraglutide group compared with that in insulin glargine group (P＜0.05). There was no case with hypoglycemia in 2 groups, and there were 3 cases with mild gastrointestinal reaction in liraglutide group.ConclusionMetformin combining liraglutide or insulin glargine, especially combining liraglutide, is effective and safe in patients with T2DM who were treated with only metformin and plasma glucose was not controlled well.

Type 2 diabetes mellitus; Liraglutide; Insulin glargine

R587.1

A

1674-4055(2015)01-0100-03

2014-11-12）

（责任编辑：姚雪莉）

100700 北京,北京军区总医院干四科

张薇,E-mail:m-wei292@126.com

10.3969/j.1674-4055.2015.01.31