翁鸿，鄢金柱，田国祥，冷卫东，夏凌云，曾宪涛

· 循证理论与实践 · 论著 ·

牙周病与高血压发病相关性：一项基于观察性研究的Meta分析

翁鸿，鄢金柱，田国祥，冷卫东，夏凌云，曾宪涛

目的采用Meta分析的方法评价牙周病与高血压的发病风险的关系。方法计算机检索PubMed、EMbase、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库和万方数据库中公开发表的探讨牙周病与高血压发病风险关系的观察性研究，检索时限均为建库至2014年3月。由两位研究者进行文献筛选、提取资料，并按照NOS工具进行质量评价后，采用CMA v2.2软件进行Meta分析。结果最终纳入7篇病例-对照研究和3篇队列研究。Meta分析结果显示暴露于牙周病可以增加高血压发生率1.86倍（OR=1.86，95%CI：1.32～2.62，P＜0.01），敏感性分析显示结果稳健性较好。亚组分析结果显示队列研究与美洲人群无统计学意义。发表偏倚为轻度。结论当前证据表明，牙周病可能是高血压的一个有意义的风险因素。鉴于本研究的局限性，应进一步开展相关研究进行验证。

牙周病；高血压； Meta分析；风险因素

高血压是动脉粥样硬化、脑卒中、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）、心力衰竭等心脑血管疾病的主要危险因素，也是心脑血管疾病死亡的主要原因之一[1]，近年来发病率呈明显增加的趋势。随着对高血压发病机制的深入研究，性别、年龄、吸烟及精神压力等危险因素已被确立，但对这些因素的控制仍不能达到较佳的防治高血压的目的。自从牙周病与全身疾病的关系引起学者们的兴趣与关注后，牙周病已经被Meta分析确立为动脉粥样硬化[2]、脑卒中[3]、CHD[4]、口腔癌[5]等的独立的、有意义的危险因子。近年来，学者们开始关注并进行阐释牙周病与高血压的相关性[6-8]，临床流行病学也进行了相关的研究，但研究结果却不甚一致，甚至得出相反的结论[9-18]。而目前国内仅有一些综述阐述该相关性[1,6,7,19]，尚缺乏相关的Meta分析。因此，本研究遵照MOOSE（Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology）标准[20]对公开发表的探讨牙周病与高血压相关性的观察性研究进行Meta分析，以期得出较为客观的结论，为高血压的病因研究和预防控制提供证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型研究设计为队列研究、病例-对照研究和横断面研究。研究直接提供了比值比（odds ratio，OR）或危险比（risk ratio，RR）及其95%可信区间（confidence interval，CI），或能够直接从文中提供的数据计算得到。

1.1.2 研究对象研究对象为人群，研究主题为探讨牙周病与高血压发病率，高血压与牙周病均经临床明确诊断。

1.1.3 暴露因素暴露因素为牙周病。

1.1.4 结局指标为牙周病与高血压的相关性。

1.1.5 排除标准不符合纳入标准者，缺乏全文且联系作者未回复者，中、英文外语言发表者。

1.2 文献检索计算机检索PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库和万方数据库，检索时限均为建库至2014年3月。同时，手工检索纳入文献的参考文献。中文检索词包括：牙周病、牙周炎、高血压；英文检索词包括：periodontal disease、periodontitis、hypertension。如研究报告不详或资料缺乏，通过电子邮箱与作者进行联系并获取详实的研究资料，以尽量增加纳入研究的数量。

1.3 资料提取由2名评价者按照纳入与排除标准独立进行文献的筛选及资料的提取，并交叉核对，若遇争议则通过讨论解决。内容包括第一作者姓名、发表年份、研究设计类型、样本量、对照来源、随访时间、高血压及牙周病的确诊方法、校正因素、方法学质量评价资料及相关数据。

1.4 质量评价对纳入研究的方法学质量评价采用NOS工具[21]进行。队列研究包括研究人群选择、组间可比性与结果测量三个方面，病例-对照研究包括研究人群选择、组间可比性与暴露因素的测量三个方面，均为8个给分条目，9个给分点。

1.5 统计学析首先采用Cochrane Q检验和I2对纳入研究进行异质性检验，检验水准为α=0.1，即P≤0.1或I2≥50%表明各研究间存在异质性，使用随机效应模型；若P＞0.1且I2＜50%时，表明各研究间存在异质性的可能性小，采用固定效应模型进行Meta分析。根据可能出现的异质性因素进行亚组分析，并采用敏感性分析来分析检验结果的稳定性。同时，采用漏斗图判断发表偏倚，并进一步采用Egger线性回归法进行验证，若存在发表偏倚，则采用剪补法进行校正。在行Meta分析之前，采用Zeng等[22]描述的方法将RR转换成OR。所有分析均采用Comprehensive Meta-Analysis（CMA）v2.2软件[23]进行Meta分析，以OR及其95%CI表示效应量。

2 结果

2.1 文献检索结果初检出相关文献449篇，其中英文252篇，中文197篇。经阅读文题和（或）摘要后排出明显不符合纳入标准的文献367篇。然后查找全文，进一步进行剔除重复发表、交叉的及不符合纳入标准的文献，最终纳入10篇合格研究[9-18]。中文文献6篇，英文文献4篇，7篇为病例-对照研究，3篇为队列研究。

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价纳入研究的一般情况及质量评价如表1所示。3篇队列研究的随访时间为4～20年，有6篇病例-对照研究来自国内，且其中5篇均未进行相关因素的校正。大部分研究质量较低，平均NOS得分为5.5分。

2.3 Meta分析结果因纳入研究间异质性较大（I2=91.38，P＜0.01），故采用随机效应模型进行合并。Meta分析结果显示，与非暴露于牙周病相比，暴露于牙周病的人群发生高血压的风险增加1.86倍（OR=1.86，95%CI：1.32～2.62，P＜0.01，图1）。对纳入研究逐个依次剔除行敏感性分析，结果显示无实质性的变化，提示Meta分析结果稳健性较好。

图1 牙周病与高血压风险相关性总体人群森林图

按照研究类型、对照组来源、种族及是否进行传统危险因素校正进行亚组分析（表2），结果显示队列研究（OR=1.71，95%CI：0.90～3.28，P=0.1）与美洲人群（OR=1.37，95%CI：0.68～2.76，P=0.38）无统计学意义；而病例-对照研究与亚洲人群暴露于牙周病分别可增加高血压发生率1.94倍（OR=1.94，95%CI：1.49～2.51，P＜0.001）及1.98倍（OR=1.98，95%CI：1.52～2.57，P＜0.001）。此外，进行传统危险因素校正后，暴露于牙周病仍能增加1.93倍（OR=1.93，95%CI：1.13～3.29，P＜0.001）高血压发病风险。

2.4 发表偏倚对纳入的10个研究行漏斗图分析（图2），基于随机效应模型的结果显示漏斗图左右明显不对称，表明该研究存在一定程度的发表偏倚，行Egger法检验也证明了这一点（P=0.01）。基于随机效应模型的剪补法校正结果显示，缺失文献数量为2篇，校正后的风险降低到1.61倍（OR=1.61，95%CI：1.17～2.21）。

3 讨论

3.1 纳入研究的特征及质量本研究共纳入10篇文献，7篇[9-13,15,16]为病例-对照研究，3篇[14,17,18]为队列-研究，其中6篇[9-13,16]病例-对照研究为国内发表的文献，1篇[15]病例-对照研究与3篇队列研究为国外发表的英文文献。大部分国内研究均未进行传统危险因素进行校正，NOS质量评价得分普遍较低，且有2篇[9,10]文献未报道牙周病的诊断标准，1篇[9]文献未报道高血压的诊断标准，1篇[10]病例对照研究未报告对照组来源。国外发表的英文文献质量较国内文献质量高。总之，本Meta分析的总体质量不高，平均NOS质量评分为5.5分，因此导致结果的论证强度有限。

表1 纳入研究的一般情况及质量评价

表2 整体人群及亚组Meta分析结果

3.2 本研究对临床的指导意义牙周病是一组牙周软组织及支持组织的慢性炎症反应性疾病，其中牙周炎是牙周病的主要类型。因此，高血压与牙周炎之间可能通过炎症反应进行相连。有研究表明，牙周炎患者血清中C反应蛋白（CRP）、白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β）、环氧化酶2（COX-2）较健康人显著升高[24]。牙周组织炎症反应释放大量促炎因子进入血液循环，通过影响交感神经、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）等升高血压[1]。另一方面，活化的巨噬细胞在炎症过程中分泌大量的白介素1（IL-1）和IL-6等炎症因子，诱导干细胞产生大量CRP，并通过经典途径激活补体系统，产生大量终末蛋白C5b-9，使血管内皮造成损伤。血管内皮受损后促使TNF-α释放增加，而TNF-α与IL-6有协同作用，可以产生免疫复合物沉积于血管内皮，使血管内皮进一步受损。牙周病另一重要因素为牙周致病菌，而在急性心肌梗死的血栓及动脉粥样硬化的斑块中都可以检测到这一病菌，这些致病菌由于日常行为、医疗等原因进入血液循环，引起短暂的菌血症，使血小板聚集，诱导细胞黏附分子和选择素P表达，最终使血管舒张功能障碍。此外，胰岛素抵抗（IR）是高血压形成的重要因素，而牙周炎症反应释放的TNF-α、IL-6可以通过干扰胰岛素信号通路介导IR，增加高血压发生的风险。多项流行病学研究也显示暴露于牙周病可以增加高血压的发病风险。本Meta分析也显示，暴露于牙周病可以增加1.86倍高血压发病风险。但亚组分析结果显示，美洲人群暴露于牙周病的高血压发生风险不具有统计学意义，这可能与美洲国家口腔卫生保健整体水平较高或者膳食结构不同有关，如亚洲人群有饮茶习惯，而欧美人群食物多糖和有饮咖啡习惯。另一方面，国外发表的研究均进行了传统因素的校正，因此，这一结果也有可能是传统混杂因素的影响。

图2 牙周病与高血压发病风险总体人群的剪补法漏斗图

3.3 本研究的局限性及未来临床研究的方向本研究纳入的文献均为观察性研究，且总体质量不高，特别是中文研究，在一定程度上影响Meta分析的统计效能，降低结果的可信度。此外，本研究检测出一定的发表偏倚，基于随机效应模型的剪补法校正结果显示效应值降低为1.61倍，说明有一定的阴性结果研究未发表，对本研究结果存在一定的影响。由于Meta分析属于二次分析，自身有一定局限性。验证人类疾病病因最具说服力的为人体前瞻性宏观研究，理想的前瞻性病因学研究方法为随机对照试验，因此，有必要开展对牙周病的干预来防治高血压的高质量临床研究。

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Correlation between periodontal disease and hypertension risk: a Meta-analysis based on observational studies

WENG Hong*, YAN Jin-zhu, TIAN Guo-xiang, LENG Wei-dong, XIA Ling-yun, ZENG Xian-tao.*Department of Stomatology, Taihe Hospital, Hubei University of Medicine, Shiyan 442000, China.

ObjectiveTo review the relationship between periodontal disease and hypertension risk by applying Meta-analysis.MethodsThe databases of PubMed, EMbase, CBM, CNKI and WanFang Database were retrieved for collecting the observational studies about the relationship between periodontal disease and hypertension risk from database establishing time to Mar. 2014. All studies were screened, extracted and reviewed according to NOS tool by 2 researchers, and then given a Meta-analysis by using CMA v2.2 software.ResultsThere were finally 7 case-control studies and 3 cohort studies included. The results of Meta-analysis showed that periodontal disease improved the incidence of hypertension by 1.86 times (OR=1.86, 95%CI: 1.32-2.62, P＜0.01), and sensitivity analysis showed that the results were stable. The subgroup analysis showed that cohort studies and American people were not significant. Publication bias was mild.ConclusionPeriodontal disease might be a significant risk factor to hypertension based on current evidence. Due to the limitation of this Meta-analysis, the results should be confirmed in the future.

Periodontal disease; Hypertension; Meta-analysis; Risk factors

R541.4

A

1674-4055(2015)01-0016-04

2014-05-17）

（责任编辑：曾宪涛）

湖北省教育科学“十二五”规划2012年度重点课题(2012A050),湖北省高等学校2013年省级大学生创新训练计划项目(201313249001),武汉大学“985”工程建设项目2014-2015年度专项资金,太和医院2014年循证医学“苗圃基金”项目(EBM2014010)

442000 十堰,湖北医药学院附属太和医院口腔医学中心(翁鸿,冷卫东,夏凌云,曾宪涛),循证医学与临床研究中心(翁鸿,鄢金柱,曾宪涛),血管疾病临床与转化医学研究中心(曾宪涛);北京军区总医院干四科(田国祥);武汉大学中南医院循证与转化医学中心(曾宪涛)

曾宪涛,E-mail:zengxiantao1128@163.com

10.3969/j.1674-4055.2015.01.05