方喜波，王宁，卢德媛

· 论著 ·

依折麦布联合瑞舒伐他汀在2型糖尿病合并高脂血症患者中的疗效

方喜波，王宁，卢德媛

目的比较使用瑞舒伐他汀联合依折麦布和加大他汀剂量治疗他汀降脂治疗不能达标的2型糖尿病患者的疗效。方法入选2012年9月至2013年9月于辽宁省朝阳市第二医院心内科就诊的2型糖尿病患者同时低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）＞100 mg/dL，服用瑞舒伐他汀（2.5 mg/d）12周后仍LDL-C＞80 mg/dL 86例，其中男性58例，女性28例，平均年龄为（64.76±11.3）岁。随机分为瑞舒伐他汀+依折麦布组（43例）和瑞舒伐他汀组（43例）。瑞舒伐他汀+依折麦布组在常规治疗基础上每天服用2.5 mg瑞舒伐他汀加10 mg依折麦布；瑞舒伐他汀组在常规治疗基础上每天服用10 mg瑞舒伐他汀，均连续治疗12周。主要观察治疗前后血脂水平、肌酸激酶、肝功能、血糖及胰岛素等的变化。结果与本组基线水平比较，两组治疗后LDL-C、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）下降，LDL-C＜80 mg/dL、LDL-C＜100 mg/dL比例增加，差异具有统计学意义（P均＜0.05）。与瑞舒伐他汀组治疗后比较，瑞舒伐他汀+依折麦布组治疗后LDL-C[（90 ±18）mg/dL vs. （72±15）mg/dL]、TG[（122±12）mg/dL vs. （103±13）mg/dL]、TC[（146±13）mg/dL vs.（138±16）mg/dL]下降，差异具有统计学意义（P均＜0.05）。瑞舒伐他汀+依折麦布组较瑞舒伐他汀组LDL-C＜80 mg/dL、LDL-C＜100 mg/dL比例增加，差异具有统计学意义（P均＜0.05）。两组治疗前、治疗后谷草转氨酶、谷丙转氨酶、胃肠道不良反应比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。结论他汀治疗后血脂不达标的2型糖尿病患者，使用瑞舒伐他汀联用依折麦布效果优于单用瑞舒伐他汀加强治疗。

依折麦布，瑞舒伐他汀，2型糖尿病，高脂血症

2型糖尿病是动脉粥样硬化性心血管疾病重要的危险因子。日本糖尿病并发症研究（JDCS）表明[1]，2型糖尿病患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和三酰甘油（TG）水平是未来心血管事件的危险因子，提示改善糖尿病患者的血脂水平有助于预防心血管事件的发生与发展。依折麦布是一种抑制胆固醇吸收的药物，其单药治疗以及联合他汀类药物的治疗策略已被广泛应用于临床降脂治疗[2,3]。然而，他汀治疗后血脂仍未达标的2型糖尿病患者，是进一步增加他汀治疗剂量还是他汀联用依折麦布治疗，目前尚缺乏相关临床研究。因此，本研究以服用他汀血脂仍未达标的2型糖尿病患者为研究对象，对比加大他汀剂量与他汀联用依折麦布的有效性和安全性。

1 资料和方法

1.1 研究对象和分组入选2012年9月至2013年9月于辽宁省朝阳市第二医院心内科就诊的2型糖尿病患者同时LDL-C＞100 mg/dL，服用瑞舒伐他汀（2.5 mg/d）12周后LDL-C＞80 mg/dL 86例，其中男性58例，女性28例，平均年龄为（64.76 ±11.3）岁。随机分为瑞舒伐他汀+依折麦布组（43例）和瑞舒伐他汀组（43例）。所有患者自愿填写知情同意书，并经医院伦理委员会同意。

1.2 纳入和排除标准纳入标准：（1）年龄≥18周岁；（2）符合2型糖尿病的诊断标准[4]；（3）纳入未服他汀类药物且LDL-C≥100 mg/dL，后给予瑞舒伐他汀2.5 mg治疗12周，LDL-C仍＞80 mg/dl的患者。排除标准：（1）使用过依折麦布和他汀联合治疗的患者；（2）家族性高胆固醇血症患者；（3）肾功能不全的患者；（4）6个月内发生过中风或缺血性心血管疾病的患者；（5）肝脏疾病和（或）肝酶升高的患者；（6）孕妇；（7）使用胰岛素；（8）不能耐受依折麦布或他汀类药物的患者；（9）TG＞1.70 mmol/L（150 mg/dL）的患者。

1.3 服药方法所有患者均常规降糖治疗以及改善生活方式。瑞舒伐他汀+依折麦布组在常规治疗基础上每日服用2.5 mg瑞舒伐他汀＋10 mg依折麦布，连续治疗12周；瑞舒伐他汀组在常规治疗基础上每日服用10 mg瑞舒伐他汀，连续治疗12周。瑞舒伐他汀为鲁南贝特制药有限公司生产，国药准字H20080240；依折麦布为默沙东公司生产，进口药品注册证号：H20130837。

1.4 观察指标所有患者治疗前以及治疗12周后电话或短信通知来我院门诊进行抽血等复查，主要观察指标为达到LDL-C＜100 mg/dL或80 mg/dL的人数以及LDL-C、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和TG等指标。次要观察指标为空腹血糖、空腹胰岛素以及糖化血红蛋白水平。治疗12周后来我院门诊抽血复查不良反应指标，主要包括：肌酸激酶（CK）、谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）以及胃肠道反应（包括腹痛、恶心、便秘等）。以上所有生化指标均用罗氏和奥林巴斯生化分析仪检测。

1.5 统计学分析采用SPSS 18.0软件进行数据统计分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用t检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线特征两组患者年龄、性别、体质指数（BMI）、吸烟、既往疾病史、治疗前肌酐、CK、AST、ALT、空腹血糖、空腹胰岛素以及糖化血红蛋白水平比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

2.2 治疗前后血脂指标变化与本组基线水平比较，两组治疗后LDL-C、TG、TC下降，LDL-C＜80 mg/dL、LDL-C＜100 mg/dL比例增加，差异具有统计学意义（P均＜0.05）。与瑞舒伐他汀组治疗后比较，瑞舒伐他汀+依折麦布组治疗后LDL-C[（90±18）mg/dL vs. （72±15）mg/dL]、TG[（122±12）mg/dL vs. （103±13）mg/dL]、TC[（146±13）mg/dL vs. （138±16）mg/dL]下降，差异具有统计学意义（P均＜0.05）。瑞舒伐他汀+依折麦布组较瑞舒伐他汀组LDL-C＜80 mg/dL、LDL-C＜100 mg/dL比例增加，差异具有统计学意义（P均＜0.05）。两组HDL-C、空腹血糖、空腹胰岛素以及糖化血红蛋白水平比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表2。

2.3 治疗后不良反应指标比较两组治疗前、治疗AST、ALT、胃肠道不良反应比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表3。

3 讨论

表1 两组患者基线特征

本研究比较服用低剂量瑞舒伐他汀后血脂不能达标的2型糖尿病患者的下一步治疗的两种方案，一种是加用依折麦布治疗，另一种是加大瑞舒伐他汀的剂量。结果显示联用依折麦布在降低LDL-C方面优于加大剂量的方法，而且LDL-C＜80 mg/d和LDL-C＜100 mg/d的达标率也显著优于加大剂量的方法。两组间血糖以及不良反应事件均无统计学差异。提示联合治疗比单药加大剂量具有更强的降脂效果，不良反应较少。

表2 治疗前后各指标比较

表3 治疗12周后不良反应指标比较

人体胆固醇主要有两个来源，一部分由肝脏合成，另一部分从肠道吸收。正常情况下，机体在胆固醇的吸收、合成与代谢之间存在着动态平衡。已有证据表明，他汀类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病一、二级预防中具有重要地位，合理应用此类药物降低LDL-C水平可显著降低心血管疾病的发病率与死亡率。然而在临床实践中，许多患者在接受了较大剂量他汀治疗后LDL-C水平仍不能达到目标值以下。EUROASPIREⅡ研究是欧洲15个国家二级的预防研究，结果显示，61%患者在就诊时服用降脂药，但只有51%患者达标（TC＜190 mg/dl）[4]，而且他汀类药物开始时降脂效果最佳，当剂量不断增加时，其疗效并未明显增加。PROVE-IT研究[5]中服用阿托伐他汀80 mg的患者中，随访30个月时全因死亡或严重心血管事件发生率为22.4%。研究者分析，可能由于他汀类在抑制胆固醇合成的同时，胆固醇吸收代偿性增加，从而抵消了调脂作用。因此，同时抑制胆固醇的吸收与合成可以更好的降低胆固醇。一项降脂研究发现，在随访9周的时间里，依折麦布联合他汀类药物比他汀单药治疗更能有效的降低LDL-C、TC以及TG水平，联合治疗降脂效果显著[6]。Bardini等[7]研究表明，在2型糖尿病合并冠心病患者中使用依折麦布加辛伐他汀联合治疗比双倍辛伐他汀剂量的治疗更有效降低LDL-C。本研究也表明，在2型糖尿病患者中使用联合治疗较单药治疗显著降低LDL-C水平。

在他汀类药物的使用过程中，会产生一些不良反应，如肝功能异常，肌肉酸痛，胃肠道反应等[8,9]，但发生率均小于1%，新一代降脂药物瑞舒伐他汀无论在降脂还是在不良反应方面更优于其他类他汀[10]。VOYAGER荟萃分析纳入32,259例患者同样证实，在糖尿病患者的降脂方面，服用瑞舒伐他汀20 mg剂量可使LDL-C下降（49.5± 0.5）%，在降低LDL-C方面要优于其他他汀类药物[11,12]。本研究与以上结果一致，在糖尿病患者的降脂治疗中，瑞舒伐他汀组不良反应少见（1例胃肠道反应），而瑞舒伐他汀+依折麦布组在达到更佳的降脂效果的同时，不良反应并未增加（仅2例出现胃肠道反应）。

总之，在单用他汀类药物治疗后血脂不能达标的2型糖尿病患者中，瑞舒伐他汀+依折麦布联用的有效性和安全性优于单独应用瑞舒伐他汀。

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Effects of ezetimibe combining rosuvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus complicating hyperlipidemia

FANG Xi-bo*, WANG Ning, LU De-yuan.*Department of Cardiology, Second Hospital of Chaoyang City, Liaoning Province, Chaoyang 122400, China.

ObjectiveTo compare the curative effects between ezetimibe combining rosuvastatin and single rosuvastatin (increasing dose) in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) whose blood fat cannot reach the target value after statin treatment..MethodsT2DM patients [n=86, male 58, female 28 and mean age=(64.76± 11.3)],with LDL-C＞100 mg/dL and treated with rosuvastatin (2.5 mg/d) for 12 w but still LDL-C＞80 mg/dL, were chosen from Sept. 2012 to Sept. 2013. All patients were randomly divided into rosuvastatin+ezetimibe group and rosuvastatin group (each n=43), and the former was treated with rosuvastatin (2.5 mg) and ezetimibe (10 mg) and the latter was treated with rosuvastatin (10 mg) based on routine therapy for 12 w. The changes of blood fat level, creatine kinase MB (CK-MB), liver function, plasma glucose and insulin were observed.ResultsCompared with baseline within the same group, LDL-C, TG and TC decreased and the percentage of cases with LDL-C＜80 mg/dL and LDL-C＜100 mg/dL increased in 2 groups after treatment (all P＜0.05). Compared with rosuvastatin group, LDL-C [(90±18) mg/dL vs. (72±15) mg/dL], TG [(122±12) mg/dL vs. (103±13) mg/dL] and TC [(146±13) mg/ dL vs. (138±16) mg/dL] decreased in rosuvastatin+ezetimibe group after treatment (all P＜0.05). The percentage of cases with LDL-C＜80 mg/dL and LDL-C＜100 mg/dL increased in rosuvastatin+ezetimibe group compared with rosuvastatin group (all P＜0.05). The comparison in aspertate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) and gastrointestinal reaction had no statistical significance between 2 groups before and after treatment (all P＞0.05).ConclusionThe curative effect of rosuvastatin combining ezetimibe is better than single intensive rosuvastatin in T2DM patients whose blood fat cannot reach the target value after statin treatment.

Ezetimibe; Rosuvastatin; Type 2 diabetes mellitus; Hyperlipidemia

R589.2

A

1674-4055(2015)01-0057-03

2014-08-14）

（责任编辑：姚雪莉）

122400 朝阳,辽宁省朝阳市第二医院心内科

卢德媛,E-mail:xyyeyy@163.com

10.3969/j.1674-4055.2015.01.18