郭国勋，赵友民，柴建文，郝冬琴，宋付凯，武鑫玲

· 论著 ·

阿托伐他汀钙预治疗对急性冠脉综合征患者介入后血流灌注及预后的影响

郭国勋，赵友民，柴建文，郝冬琴，宋付凯，武鑫玲

目的观察阿托伐他汀钙预治疗对急性冠脉综合征（ACS）经皮冠状动脉介入术（PCI）后血流灌注及预后的影响。方法入选2012年4月至2014年6月在郑州人民医院心内科住院的ACS患者100例，拟行PCI术，包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛。在术前连续口服阿托伐他汀钙片3个月以上的患者作为干预组（50例）。另外随机选取因ACS首次行PCI治疗，术前未应用他汀类药物的患者作为对照组（50例）。监测两组患者PCI术前、术后12 h、24 h炎性反应和心肌损伤标记物的变化，术后20 min靶血管前向血流的TIMI血流分级情况，随访两组患者PCI术后1个月内心血管事件。结果干预组患者的血清总胆固醇[（4.2±1.5）mmol/L vs. （7.0±1.8）mmol/L]、三酰甘油[（1.2±0.7）mmol/L vs. （1.9±0.8）mmol/L]水平显著低于对照组，差异具有显著统计学意义（P均＜0.01）。PCI术前、术后12 h及24 h，干预组患者的心肌肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶、白细胞介素-6、超敏C反应蛋白均低于对照组（P＜0.05或P＜0.01）。PCI术前及术后，干预组患者的TIMI及TMPG血流分级均优于对照组（P＜0.05或P＜0.01）。干预组患者的术中无复流现象的发生率（6% vs. 20%）低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。PCI术后1个月内，干预组心血管事件发生率显著低于对照组（P＜0.05）。结论阿托伐他汀钙预治疗可以改善PCI术后血流灌注，降低炎性反应，减轻心肌损伤，减少近期心血管事件的发生，改善ACS患者预后。

阿托伐他汀钙；急性冠脉综合征；经皮冠状动脉介入治疗；血流灌注；预后

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是公认的早期开通急性冠脉综合征（ACS）患者梗死相关血管（IRA）的有效手段[1]，然而在PCI术后冠状动脉造影显示IRA狭窄已被解除，但IRA所支配区域的心肌组织无灌注或灌注不良，即无复流现象（no-reflow，NR）[2]。许多因素参与了无复流现象的发生，PCI对血管内皮结构和功能的机械破坏，触发炎性瀑布反应以及氧自由基的产生等。他汀类药物不仅调节血脂，还能稳定血管内斑块，抑制冠脉内的炎症反应[3]。为了评价他汀类药物预治疗对ACS患者PCI术后血管炎性反应、心肌损伤、血流灌注及预后的影响，本研究对是否应用阿托伐他汀钙预治疗的患者进行分组观察，报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组入选2012年4月至2014年6月在郑州人民医院心内科住院的ACS患者100例，拟行PCI术，包括急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不稳定型心绞痛（UAP）。其中术前连续口服阿托伐他汀钙片（北京嘉林药业股份有限公司生产，国药准字H19990258）10 mg/d，晚餐时顿服，服药3个月以上的50例患者作为干预组，术前未服用任何他汀类药物的患者50例作为对照组。NSTEMI和UAP诊断标准参照2011年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会（ACCF/AHA）更新的《美国不稳定心绞痛和非ST段升高心肌梗死治疗指南》[4]。STEMI诊断标准参照《2010中华医学会急性心肌梗死诊断和治疗指南》[5]。入选标准：①有PCI适应证而无PCI禁忌证；②IRA病变远端血管心肌梗死溶栓试验血流（TIMI）≤2级或虽然TIMI血流3级但残余狭窄≥75%。排除标准：①既往有行PCI术或冠状动脉旁路移植术病史；②有再狭窄病变；③无保护的左主干病变；④合并恶性肿瘤、全身免疫结缔组织疾病严重、肝肾功能不全；⑤有出血倾向具有抗凝禁忌者；⑥严重未控制的高血压（收缩压＞180 mmHg或舒张压＞110 mmHg）（1 mmHg=0.133kPa）；⑦未签署知情同意书。

1.2 治疗方法两组患者治疗方法相同，均由熟练的心脏介入医师操作。术前均顿服阿司匹林片300 mg和硫酸氯吡格雷片300 mg。应用PHILIPS FD2000心血管造影机及计算机冠状动脉造影定量分析系统进行造影后分析，常规行冠状动脉造影术和PCI治疗，经动脉鞘管选择6F指引导管，先用0.36 mm冠状动脉导引导丝入IRA远端，行球囊扩张后置入国产Firebird雷帕霉素药物洗脱支架（上海微创医疗器械有限公司生产）。术中经鞘管给予普通肝素100～150 U·kg-1，维持激活部分凝血酶时间（APTT）为正常值1.5～2.0倍。术中出现无复流现象时，经导引导管向冠状动脉内注入盐酸替罗非班氯化钠注射液（欣维宁，规格5 mg/100 ml，武汉远大制药集团有限公司，国药准字H20041165）200μg，在0.5 min内注完，注射后第3 min造影，TIMI心肌组织灌注分级（TMPG）达到TMPG 3级则结束手术，否则可重复上述步骤3次。如3次仍未达到TMPG 3级，继续观察10 min后造影，仍未达到TMPG 3级者行主动脉内球囊反搏术（IABP）。两组均于20 min后复查冠状动脉造影，PCI成功标准：梗死相关血管开通，残余狭窄≤30%，TIMI血流2级以上，无死亡、急性肾功能衰竭、急诊冠状动脉旁路移植术适应症、脑梗死。术后4～6 h拔除鞘管。术后均皮下注射低分子肝素钙（5000 U，1/12 h），连续7 d；肠溶阿司匹林（100 mg，qd），硫酸氯吡格雷（75 mg，qd），阿托伐他汀钙（20 mg，qd），硝酸异山梨酯片（10 mg，tid），至少6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 病变远端血管血流分级使用盲法由2名介入治疗医师采用血管造影方法共同评估。（1）TIMI血流分级：0级为血管完全闭塞，病变处远端血管无前向血流充盈；1级为病变远端血管有前向血流灌注，但不能充盈远端血管床；2级为经3个以上的心动周期后病变远端血管才完成充盈，速度均较正常冠状动脉慢；3级为在3个心动周期内造影剂完全充盈病变远端血管。（2）TMPG血流分级：0级指造影剂不能进入心肌微血管床；1级为造影剂缓慢进入心肌微血管床，但不能排出，X线下可见滞留于心肌组织；2级为造影剂缓慢进入微血管床并延迟排空；3级为造影剂快速进入心肌微血管床并快速排空[6]。（3）无复流的标准：血管造影术后残余狭窄≤10%，TIMI血流仍≤2级，排除影响血流的血栓栓塞、管壁夹层瘤、内膜下撕裂、急性支架腔内血栓形成及心外膜下持久性冠状动脉痉挛。

1.3.2 生化指标检测采血前3 d禁高脂饮食，禁食12 h后采集清晨空腹静脉血，所有患者PCI术前、术后12 h、24 h检测：①炎性反应指标：血清白细胞介素-6（IL-6）和血浆超敏C反应蛋白（hs-CRP），IL-6采用酶联免疫法测定，试剂盒由法国Diaclone公司生产。hs-CRP采用免疫比浊法测定，试剂盒由英国朗通公司生产。②心肌损伤标记物：肌酸激酶同工酶（CK-MB）和心肌肌钙蛋白（cTnT），CK-MB采用单克隆抗体金标法，试剂盒由艾康生物技术有限公司生产。cTnT采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA），试剂盒由深圳炬英生物科技公司生产。

1.3.3 心血管事件记录患者术后1个月内心血管事件，包括再发急性心肌梗死（AMI）、再次靶血管血运重建、心源性死亡、再发缺血性心绞痛。1.4 统计学方法应用SPSS 11.0软件进行统计分析，计量资料以（±s）表示，两组间比较采用t检验。计数资料采用例数（构成比）表示，两组间比较采用χ2检验，P＞0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料干预组患者的血清总胆固醇（TC）[（4.2±1.5）mmol/L vs. （7.0±1.8）mmol/L]、三酰甘油（TG）[（1.2±0.7）mmol/L vs. （1.9±0.8）mmol/L]水平显著低于对照组（P均＜0.01）；两组患者的性别比例、年龄、体质指数、血压、糖化血红蛋白、病程、发病至就诊时间、病变血管、临床分型等基本资料比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

2.2 疗效指标干预组较对照组PCI术前、术后12 h及24 h cTnT下降，差异具有统计学意义（P均＜0.05）。与对照组比较，干预组PCI术前、术后12 h及24 h IL-6、hs-CRP均降低，差异具有显著统计学意义（P均＜0.01）。干预组较对照组PCI术前CK-MB下降，差异具有统计学意义（P＜0.05），PCI术后12 h及24 h CK-MB下降，差异具有显著统计学意义（P均＜0.01）。PCI术前及术后，干预组患者的TIMI及TMPG血流分级均优于对照组（P＜0.05或P＜0.01）。干预组患者术中无复流现象的发生率（6% vs. 20%）低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 心血管事件PCI术后1个月内，干预组再发心绞痛1例，无再发AMI及心源性死亡，共计1例（2.0%）；对照组再发心绞痛6例，心源性死亡1例、再发AMI 1例，共计8例（16.0%）。干预组心血管事件发生率显著低于对照组（P＜0.05）。

3 讨论

表1 两组患者的基本资料比较

表2 两组患者的疗效指标比较

PCI术中由于球囊扩张、支架置入的机械挤压、支架对局部组织刺激可损伤血管内膜，诱导和加重血管局部炎症及激活外源性凝血系统，使纤维蛋白形成增多，血液处于高凝状态。同时，PCI导致的血管内皮受损，内皮下胶原暴露、凝血激活、微血栓形成[7]。炎性反应在ACS发生发展的病理过程中起着关键作用。本研究中hs-CRP和IL-6为血管炎性反应的典型标志物。血管内皮细胞及平滑肌细胞分泌的IL-6作用于血管壁而引起血管壁损伤，刺激肝细胞合成hs-CRP和血浆纤维蛋白质，促进血栓形成；同时IL-6可促进心肌细胞表达黏附因子，增强白细胞和心肌细胞的黏附作用，加重心肌细胞的损伤[8]。hs-CRP剌激单核细胞释放多种炎性因子，炎性因子继而激活白细胞，趋化白细胞聚集，使炎性反应的级联效益不断扩大[9]。两者直接参与动脉粥样硬化病理发生的各个重要阶段，促进疾病的发展，可直接反映粥样斑块的炎症反应的程度，与冠状动脉斑块的不稳定性相关[10]。2000年欧洲心脏学会（ESC）与美国心脏学会（ACC）对AMI进行了重新定义，联合发表了新标准，确定心肌肌钙蛋白T（cTnT）或心肌肌钙蛋白I（cTnI）为AMI诊断的首选心脏标志物，以cTnI/cTnT取代CK-MB作为评价心肌坏死和诊断心肌梗死的金标准[11]。cTnT在AMI 4～6 h出现，12～18 h达高峰，维持5～9 d。由于cTnT升高持续时间较长，具有长时间的诊断窗口。但一旦AMI患者在cTnT持续升高时间发生再梗，此时CK-MB就具有更好的敏感性。两者的相互补充，具有重要的临床诊断意义。ACS患者围PCI术期的心肌损伤和炎性反应密切相关，且炎性反应的强弱和患者预后密切相关[12]。

本研究显示与对照组比较：①PCI术前干预组患者的血清总胆固醇（TC）、三酰甘油水平明显降低，显示了阿托伐他汀良好的调脂功效；②PCI术前及术后12 h、24 h，干预组患者的心肌损害指标（cTnT、CK-MB）及炎症因子（IL-6、hs-CRP）明显降低，TIMI及TMPG血流分级明显改善，术中无复流现象的发生率明显降低，提示阿托伐他汀可以减轻心肌损害，保护血管内皮，改善血流灌注；③PCI术后1个月内随访，干预组心血管事件发生率也有明显减少[13]。阿托伐他汀钙通过多种作用机制发挥保护作用：①抑制肝细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶HMGCoA还原酶，继而反馈性上调细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体的表达，使细胞表面LDL受体数目增加、活性增强，促进循环血液中极低密度脂蛋白（VLDL）残粒和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的清除，同时也抑制肝内VLDL合成[14]。②不仅能显著降低TC、LDL-C，而且还具有独立于降脂外的多效性作用：升高高密度脂蛋白（HDL），抑制血管壁的炎症反应，改善血管内皮功能，抗纤维蛋白聚集，抑制平滑肌细胞的增生和促进凋亡，稳定动脉粥样硬化斑块，保护易损心肌，抑制血栓形成等[15-17]，这些作用有血管和心肌保护功效；③在兔的缺血再灌注损伤模型中显示：阿托伐他汀钙短期预处理可能通过抑制基质金属蛋白酶MMP-2表达、上调组织金属蛋白酶抑制物TIMP-2表达发挥心肌保护作用；临床研究也证实大剂量阿托伐他汀对冠脉造影术后对比剂肾病有一定的预防保护作用，也与改善炎症反应有关。结论，阿托伐他汀钙预治疗能改善PCI术后血流灌注，减少急性冠脉事件的发生，建议作为冠心病患者PCI术前、术后的常规药物。

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Influences of atorvastatin calcium pre-treatment on blood perfusion and prognosis in patients with acute coronary syndrome after percutaneous coronary intervention

GUO Guo-xun*, ZHAO You-min, CHAI Jianwen, HAO Dong-qin, SONG Fu-kai, WU Xin-ling.*First Ward Area of Department of Cardiovascular Diseases, Zhengzhou People's Hospital, Zhengzhou 454000, China.

ObjectiveTo observe the influences of atorvastatin calcium pre-treatment on blood perfusion and prognosis in patients with acute coronary syndrome (ACS) after percutaneous coronary intervention (PCI).MethodsACS patients [n=100, including those with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI), acute non-ST-segment elevation myocardial infarction (NSTEMI) and unstable angina pectoris (UAP)] were chosen from Apr. 2012 to June 2014. The patients given atorvastatin calcium for 3 m before PCI were set as convention group (n=50), and other patients who would be given PCI due to ACS without statins pre-treatment were set as control group (n=50). The inflammatory reaction and changes of myocardial injury markers were monitored at different time points (before and 12 h and 24 h after PCI). TIMI flow grading of target vessel antegrade flow 20 min after PCI was observed. The incidence of major adverse cardiovascular events (MACE) was followed up after PCI for 1 m.ResultsThe levels of serum total cholesterol [(4.2±1.5) mmol/L vs. (7.0±1.8) mmol/L] and triglyceride [(1.2±0.7) mmol/L vs. (1.9±0.8) mmol/L] were significantly lower in intervention group than those in control group (all P＜0.01). The levels of cTnT, CK-MB, IL-6 and hs-CRP were lower in intervention group than those in control group (P＜0.05 or P＜0.01) before and 12 h and 24 h after PCI. TIMI flow grading and TMPG flow grading were better in intervention group than those in control group (P＜0.05 or P＜0.01). The incidence of non-reflow during PCI was lower in intervention group than that in control group (6% vs. 20%, P＜0.05). The incidence of MACE was significantly lower in intervention group than that in control group (P＜0.05) 1 m after PCI.ConclusionAtorvastatin calcium pre-treatment can improve blood perfusion, ameliorate inflammatory reaction, relieve myocardial injury, reduce short-term incidence of MACE and improve prognosis in ACS patients.

Atorvastatin calcium; Acute coronary syndrome; Percutaneous coronary intervention; Blood perfusion; Prognosis

R541.4

A

1674-4055(2015)01-0043-04

2014-09-03）

（责任编辑：姚雪莉）

450000 郑州人民医院心血管内科一病区

郭国勋,E-mail:guoguoxunzz@163.com

10.3969/j.1674-4055.2015.01.14