王晓华 吴铁强 陈文静 肖阳娜 吉苏云 王宇 刘红芳 杨斌 陈永锋

生物制剂能靶向性阻断T淋巴细胞活化，阻断特异的细胞因子参与免疫反应，在欧美国家已广泛应用于银屑病等免疫介导的炎症性疾病［1］，显示出显著的疗效及良好的安全性。我们采用英夫利西单抗（infliximab）联合甲氨蝶呤（MTX）治疗10例重度银屑病，取得良好效果，报道如下。

一、对象与方法

1.对象：广东省皮肤病医院2011年10月至2013年12月收治重度银屑病患者10例，其中关节病性银屑病4例，均符合Moll和Wright诊断标准［2］。采用传统治疗方案治疗3个月以上，疾病未得到较好控制，入院后给予infliximab联合MTX治疗。其中男8例，女2例；年龄36～65（42.2±10.20）岁；病程6个月至40年不等，平均5年。临床分四种类型：寻常性4例，寻常性+关节病性4例，红皮病性银屑病1例，红皮病性+关节病性银屑病1例。寻常性银屑病为斑块状8例，其中4例伴关节炎，多关节对称型2例，脊柱炎型2例。辅助检查：3例血细胞沉降率（ESR）增快，7例正常；4例C反应蛋白（CRP）升高，6例正常；4例患者HLA-B27阳性；乙型肝炎病毒（HBV）携带者2例，肝功能正常，HBV拷贝数均＞1.0×103，接受抗病毒治疗（恩替卡韦0.1 g每日1次）。4例患者治疗前曾用过其他生物制剂，效果不明显。排除标准：严重的心、肝、肾等重要脏器病变者，有胃肠出血及十二指肠溃疡疾病及病史者，有结核或其他严重感染、恶性肿瘤、神经系统脱髓鞘病变、重要器官衰竭者，对药物成分过敏者。

2.治疗前准备：通过结核菌素试验（PPD）、结核感染T细胞斑点检测（T-spot）、胸部X线片排除结核感染；通过血常规、病原学检查、细菌培养排除严重细菌感染；排除病毒感染（肝炎病毒，如肝炎病毒载量103以上，可在抗病毒治疗基础上使用）。丙氨酸转氨酶超过正常值上限3倍不推荐使用，治疗过程中如超过5倍必须停药；筛查肿瘤标记物全套均阴性（如果阳性则排除肿瘤后可应用）；严重充血性心衰、正在接种活疫苗者暂时不使用。

3.治疗方法：所有患者在0、2、6、14周时接受静脉输注infliximab（剂量为5 mg/kg，溶于生理氯化钠注射液250 ml，输液时间不少于2 h），治疗时同时给予MTX 5～15 mg（加入生理氯化钠溶液100 ml中）静脉滴注，每周1次。治疗14周后停用infliximab。

4.疗效判定指标及标准：皮损评价：根据银屑病面积和严重度指数（PASI）评价。对入选患者进行治疗前后PASI评分。PASI改善率（%）=（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。PASI积分下降90%～100%为治愈，60%～89%为显效，20%～59%为有效，＜20%为无效。有效率为治愈率加显效率。合并关节炎者，PASI为其主要的评价指标，次要评价指标包括肿胀及压痛关节数、C反应蛋白、ESR评分［3］。其他判定指标：治疗前后进行血尿常规、肝肾功能监测，并随时记录观察期间发生的不良事件，评价治疗药物的安全性。

5.统计学处理：数据采用SPSS11.5录入并进行统计学分析。不同类型银屑病间PASI改善率差异采用χ2检验，治疗前后压痛关节数等指标首先进行正态性检验，非正态分布情况下采用中位数（四分位数间距）进行统计描述，统计方法采用两个相关样本的秩和检验，检验水准α=0.05.

二、结果

1.临床疗效：10例银屑病患者皮损较治疗前明显改善，PASI改善率平均大于85%，PASI中位评分由治疗前23.98分降至治疗后4.91分（Z=2.80，P＜0.05）。5例关节病性银屑病患者的皮损较治疗前明显改善，PASI改善率平均达到84%，在治疗后1～2周时皮损开始好转，5周时所有患者皮损基本消退；治疗后1周5例关节肿痛均明显减轻，其中3例肿胀的关节数由治疗前15个减少到6个。

4例寻常性银屑病中，治愈3例，好转1例；4例寻常性+关节病性银屑病中，显效3例，好转1例；1例红皮病性银屑病治愈；1例红皮病性+关节病性银屑病获得显效。10例患者关节炎治疗前后疗效对比效果见表1。

2.不良反应：1例红皮病性伴关节病性银屑病患者在治疗第6次时发生输液反应，静脉滴注infliximab半小时后出现面色潮红、胸闷、气促、腰痛等不适。心电监护示：心率110次，呼吸26次，血压141/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。体检：双肺无啰音，心律齐，腹软，无压痛，双肾区无叩痛，考虑infliximab引起输液反应，予暂停infliximab，予苯海拉明及地塞米松5 mg静脉注射抗过敏等治疗，10 min后患者症状改善，心电监护示：心率70次，呼吸20次，血压115/70 mmHg，继续使用infliximab，无任何不适。所有患者治疗前以及治疗后1周监测血尿常规、肝肾功能，均未见异常。

3.随访结果：随访期间（24～50周后），9例患者病情均平稳，关节及皮损症状均未加重，影像学检查提示关节破坏未进一步发展，ESR及C反应蛋白均未升高，无明显不良反应发生。1例寻常性银屑病复发，皮疹较前加重。

三、讨论

infliximab是一种人/鼠嵌合的抗肿瘤坏死因子（TNF）-α单克隆抗体，由鼠IgG Fab段与人IgG Fc部分嵌合组成，能与可溶性及细胞膜表面的TNF-α结合，阻断TNF-α与细胞表面的TNF受体p55和p57蛋白结合，使TNF-α丧失生物活性。美国FDA在2006年批准该药用于治疗银屑病。推荐用法为：5 mg/kg静脉滴注，给药时间为第0、2、6周，以后每8周1次。研究表明，infliximab治疗中重度银屑病起效快、疗效好。有研究者用infliximab治疗62例重症银屑病患者，其中30例关节病性银屑病中22例曾用过其他生物制剂有弱效或无效，在应用infliximab治疗6周和14周时分别有70.0%和84.4%的患者获得PASI 70。19例患者应用infliximab治疗1年，PASI评分下降92.2%（皮疹达到了清除或完全清除）。其中关节病性银屑病患者第1次用药后关节症状即显著缓解［4］。目前有学者认为，在疾病早期使用infliximab 是治疗的最佳时期［5］。

表1 6例银屑病关节炎患者治疗前后疗效比较［中位数（四分位数）］

研究发现，infliximab可诱导产生自身抗体，甚至发生狼疮样临床表现。有文献报道患者在使用infliximab后抗体的形成与应用TNF拮抗剂疗效的降低和早期停用相关［6］。IMPACT2研究证实，MTX的使用既可中和抗体，也可减少输液反应的发生率［7］。因此我们在治疗10例银屑病患者同时给予甲氨蝶呤治疗。本文报道的10例患者，在治疗前均进行结核、肝炎等筛查，其中2例患者为乙肝病毒携带者，其肝功均正常，病毒载量均在103以下，请肝病专家会诊，建议服用恩替卡韦。目前最新研究针对银屑病患者应用infliximab时应给予肝炎检测提出了一个指导方案［8］。2例患者在治疗期间随访观察病毒载量，50周后并未上升，反而下降。本组患者中4例患者曾应用过其他生物制剂，关节及皮损症状均未得到明显减轻，入院后采用联合MTX治疗方案，起效迅速，疗效显著。10例患者用药16周时达到PASI 70的患者7例，皮疹达到了清除或完全清除。本组患者中红皮病性和红皮病伴关节病性银屑病效果较好，寻常性和寻常性伴关节病性有效率达到75%。Wilsmann-Theis等［9］用infliximab联合小剂量MTX治疗5例斑块状银屑病患者，MTX的剂量为6 mg/周，结果发现应用效果比单用MTX好并且不良反应少。在随访期间（24～50周），10例患者病情均平稳，关节症状及影像学检查均提示关节破坏未进一步发展，无明显不良反应发生。但在本研究中有1例患者在治疗第6次时出现输液反应，可能与抗体的产生有关。

基于本组研究，infliximab联合MTX短期治疗银屑病起效迅速，疗效显著，安全性好，可以帮助银屑病重症患者安全度过急性期，延缓疾病进展并阻止关节破坏，避免长期应用生物制剂导致的严重不良反应。但是新型生物制剂是一把双刃剑，只有熟悉这些新型药物的特点才能精准驾驭［10］。关于infliximab和MTX联用的疗效与安全性是否优于二者单用，尚待进一步临床研究。

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［10］刘伦飞,郑敏.英夫利西单抗在银屑病中的应用进展［J］.中华皮肤科杂志,2013,46（3）:216-219.