张扬 陈国际王一澎 冯莉

北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院乳腺外科，北京 100021

原发性双侧乳腺癌（primary bilateral breast cancer，PBBC）（简称双乳癌）是指两侧乳房同时或先后独立发生的原发性乳腺癌，总体发病率不高，但近年来有逐渐增高的趋势。根据乳腺两侧的原发病灶间隔期是否超过6个月，可将PBBC分为同时性双乳癌（bilateral synchronous breast cancer，BSBC）和异时性双乳癌（bilateral asynchronous breast cancer，BABC）。目前，国外学者对同时性双乳癌的治疗方案的争议较大，国内相关领域的研究进展也较少。本文对114例同时性双乳癌患者的临床资料进行回顾性研究，分析同时性双乳癌的临床病理、治疗及预后情况，为临床诊治提供治疗思路及参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料

收集中国医学科学院肿瘤医院1999年1月至2013年3月收治的同时性双乳癌患者的临床资料。入组标准：①依据ROBBINS等[1]1964年提出的和阙秀等[2]1993年补充的双乳癌诊断标准诊断为双乳癌的患者；②依据双侧乳癌发病间隔≤6个月的标准诊断为同时性双乳癌的患者。其中第一癌的定义为癌肿体积较大侧的乳腺癌[3]。入组患者均为女性。临床分期依据国际TNM分期标准。

1.2 随访情况

对114例患者均进行随访，死亡病例以死亡日期为终点，生存病例截至2014年7月20日。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件对计量资料进行t检验，计数资料进行χ2检验，预后因素分析采用Cox单因素和多因素分析。双侧检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 基本资料

114例患者符合入选标准，中位发病年龄为51岁（28～79岁）。第一癌的中位直径为2.5 cm（0.8～7 cm），第二癌的中位直径为1.5 cm（0.1～7 cm）。综合治疗方案根据临床分期及病理结果来决定。第一癌腋窝淋巴结清扫中位数为17个（0～42个），其中阳性淋巴结中位数为1个（0～39个）；第二癌腋窝淋巴结清扫中位数为13个（0～36个），其中阳性淋巴结中位数为0个（0～10个）。第一癌（89.5%）及第二癌（85.1%）原发灶手术方式均以乳腺全切为主，腋窝淋巴结手术方式以清扫术为主。第一癌（82.5%）及第二癌（64.9%）病理类型均以浸润性导管癌为主。在雌激素受体（estrogen receptor，ER）及孕激素受体（progesterone receptor，PR）的表达方面，第一癌（ER+：72.8%；PR+：75.4%）及第二癌（ER+；74.6%，PR+：71.1%）激素受体阳性率均超过70%。人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性为免疫组化 HER2（-）及HER2（1+）或荧光原位杂交检测基因无扩增病例，HER2阳性为免疫组化HER2（3+）或FISH检测基因扩增病例，HER2状态未知是指免疫组化HER2（2+）且未行FISH检测的病例。本研究中，HER2阴性比例（第一癌为60.5%，第二癌为64.0%）明显高于HER2阳性病例的比例（第一癌为20.2%，第二癌为15.8%），详见表1。

2.2 随访及复发转移情况

中位随访时间为51.3个月（5.8～177.8个月），生存93例，死亡17例，失访4例。其中局部复发4例，复发部位为胸壁；区域复发1例，复发部位为腋窝；远处转移20例，其中肺转移11例，骨转移10例，肝转移7例，脑转移2例。

2.3 生存分析

双侧乳腺的T分期、N分期及TNM分期对患者的总生存均有预测价值（均p＜0.05，表2）。将单因素分析中有统计学意义的影响因素引入多因素分析模型，如表3所示，第一癌肿瘤大小、第一癌腋窝淋巴结分期、第一癌TNM分期以及第二癌TNM分期均为影响同时性双乳癌患者预后的独立因素（均p＜0.05）。

表11 .14例同时性双乳癌患者的临床病理情况

3 讨论

本研究中，同时性双乳癌患者的中位发病年龄为51岁（28～79岁），这与以往多数研究的结果一致[4-6]。月经状态是与年龄紧密相关的因素，在我们的研究中，绝经前及绝经后患者各占50%，在以往的文献中绝经后患者占40%[5]～62%[7]。Hartman[8]等的研究提示，绝经前女性罹患双乳癌的风险较高，而这种风险随着绝经迅速降低；因此研究者认为绝经状态可能是双乳癌发病的保护性因素。

阳性家族史普遍被认为是双乳癌发病的独立危险因素，家族聚集性发病与许多脏器肿瘤均有密切联系，尤其是乳腺及卵巢的疾病，这些部位的肿瘤多数为双侧发病，且患者的发病年龄明显小于散发型肿瘤患者的[6-7，9]。在本研究中，26.3%的患者有肿瘤家族史，与Intra等[4]得出的数据相似，且他们认为是家族遗传史及体内激素水平的相互作用导致了双乳癌。Hartman等[8]则认为是内部基因不稳定、外部化学物质及环境污染的共同作用导致了多中心乳腺癌的发生，而仅有5%的双乳癌患者是由于携带BRCA1或BRCA2突变基因所致。

同时性双乳癌患者第一癌的发现一般依赖于临床触诊，而第二癌的发现则一般依赖于钼靶或超声检查[10]。双乳癌的手术方式多年来存在较大争议。有研究指出双侧乳腺全切术在双乳癌患者中的实施率很高[11]。本研究中多数双乳癌患者也选择了双侧乳腺改良根治术（超过80%）；术后病理显示：第一癌T分期以T1期（35.1%）及T2期（57.0%）为主，而第二癌T分期则以Tis期（22.8%）及T1期（62.3%）为主。Tsuda等[12]认为双乳癌中T3期肿瘤并不常见，因此倾向实施保乳手术。在Intra等[4]的研究中，超过57%的患者选择了双侧保乳术，而仅有22%的患者接受了双侧乳腺全切术，这可能与肿瘤分期较早、免疫组化指标提示预后较好有关。本研究中，无论是第一癌还是第二癌，腋窝手术方式仍以腋窝淋巴结清扫为主，但第一癌中位阳性淋巴结个数为1个（0～39个），第二癌中位阳性淋巴结个数为0个（0～10个），此结果提示，尽管患者罹患双侧乳癌，但仍有患者淋巴结阳性个数为0，因此本研究建议对淋巴结临床阴性的双乳癌患者实施前哨淋巴结活检术。

表2 1 1 4 1 1 4例同时性双乳癌患者的总生存的单因素分析

本研究入组患者术后辅助化疗（41.2%）或辅助放化疗（32.5%）比例较大，第一癌分期主要集中于Ⅱ期（54.4%）及Ⅲ期（23.7%），第二癌病理分期主要为0～Ⅱ期（0期为22.8%，Ⅰ期为49.1%，Ⅱ期为24.6%）。由于第一癌分期相对偏高，可能导致了辅助治疗的应用，而辅助治疗也有助于延长患者的无病生存期以及总生存期[13]。在病理特征方面，本研究结果提示，无论是原发灶大小或是淋巴结阳性情况以及肿瘤TNM分期，第二癌都要优于第一癌。本研究显示第一癌（82.5%）及第二癌（64.9%）病理类型均以浸润性导管癌为主，浸润性小叶癌所占比例较小（第一癌为5.3%，第二癌为1.8%）。既往有研究表明，尽管浸润性导管癌仍然占据乳腺癌病理类型的大多数，但双乳癌浸润性小叶癌的比例明显高于单侧乳腺癌的比例（15.5%vs 9%）[4]。目前学者们普遍认为，首发癌为小叶癌是第二侧患癌的危险因素，能够使对侧患癌风险上升至3倍[14]。

本研究中第一癌（ER+：72.8%；PR+：75.4%）及第二癌（ER+：74.6%；PR+：71.1%）激素受体阳性率极高，这与既往研究结果一致[14]，推测阳性激素受体状态可能与肿瘤低侵袭性有一定的联系，对双乳癌的预后可能有较好的影响。HER2阴性比例明显高于HER2阳性病例的比例，这与以往的研究结果基本一致[7]，但本研究多因素分析中，受体状态未显示为预后的独立影响因素。

表3 1 1 4 1 1 4例患者的总生存的多因素分析

本研究结果显示，ER/PR阳性率较高，HER2阳性率较低，这或提示同时性双乳癌患者有相对较好的预后，而并非如既往研究所提出的同时性双乳癌预后极差[15]，但本研究得出的关于双乳癌有较好预后的结论还需要进一步研究论证。单因素分析表明，双侧肿瘤的T分期、N分期以及TNM分期对于双乳癌患者总生存期的影响均有统计学意义，多因素分析表明，第一癌T分期、N分期及双侧TNM分期为影响患者总生存期的独立因素。

同时性双乳癌总体发病率低，第一癌的肿瘤大小及腋窝淋巴结分期能够影响患者的预后，准确进行第一癌及第二癌的TNM分期能够为患者的综合治疗提供有效的帮助。分期较早的双侧乳腺癌患者拥有更好的预后。

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