袁亚松，张玉波，刘振坤，陈立敏，纪志伟，李佳桂(.河北省涿州市医院重症监护室，河北 涿州 07750；.河北省涿州市医院急诊科，河北 涿州 07750；.河北省涿州市医院消化科，河北 涿州 07750)

·论著·

组合冰帽治疗4级C型肝性脑病的临床作用

袁亚松1，张玉波2，刘振坤2，陈立敏3，纪志伟2，李佳桂1
(1.河北省涿州市医院重症监护室，河北 涿州 072750；2.河北省涿州市医院急诊科，河北 涿州 072750；3.河北省涿州市医院消化科，河北 涿州 072750)

目的研究组合冰帽(自制纸尿裤冰帽+电子冰帽)在治疗4级C型肝性脑病中的作用。方法将失代偿期肝硬化并发4级肝性脑病患者90例随机分为3组。对照组(30例)采用常规治疗+乳果糖灌肠；试验1组(30例)采用常规治疗+组合冰帽；试验2组(30例)采用常规治疗+组合冰帽+乳果糖灌肠。比较3组意识改善时间、鼓膜及躯体温度、血氨变化情况。观察终点是患者意识恢复正常或死亡。结果90例患者中意识恢复正常87例，死亡3例(对照组2例，试验1组1例)。试验1、2组意识恢复时间较对照组缩短，且试验2组较试验1组缩短，差异有统计学意义(P<0.05)。意识恢复时试验组颅内温度及躯体温度均较对照组明显降低。治疗后3组血氨浓度均降低，试验2组与对照组及试验1组相比降低幅度大，差异有统计学意义(P<0.05)。结论组合冰帽可缩短肝性脑病患者的昏迷时间，降低颅内及躯体温度，降低血氨浓度，且组合冰帽联合乳果糖治疗更有利于缩短治疗时间。

肝性脑病；低温，人工；治疗结果

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.09.021

肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)严重影响人类健康，其具体发病机制目前尚不明确。现有共识认为氨中毒、炎症反应、氧化应激等多种原因导致脑细胞代谢异常、脑水肿、颅内高压，从而影响患者的精神、行为、神经功能。目前尚无特效治疗方法。研究[1-2]表明,不论HE病情严重程度如何，均可发生不同程度的脑水肿。而治疗性低温(32～35℃)可减少血氨(the reduction of blood NH3level，NH3)的产生及颅内转运，减少脑代谢，减轻脑水肿。冰帽属于选择性低温治疗方式。我们对90例慢性肝病基础上发生HE昏迷患者进行随机对照研究，探讨在常规综合治疗的基础上应用组合冰帽治疗的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择2010年9月—2013年9月在河北省涿州市医院消化内科、感染科、急诊科、重症监护室收治的C型HE患者90例，均为慢性肝炎肝硬化失代偿期的住院患者，诊断为HE，即C型HE[3]。采用West Haven标准对HE严重程度进行分级，4级患者入选[4]。排除标准如下。①其他疾病所致昏迷患者如低血糖、高血糖高渗性昏迷、肺性脑病、脑血管疾病等；②近4周内服用影响神经功能药物(如镇静剂、麻醉剂等)者；③酒精依赖尚未戒酒者、药物依赖者；④伴随严重心、肺、肾疾病者及严重糖尿病者；⑤颅脑外伤及颅脑手术史者；⑥肝硬化并发原发性肝癌或其他恶性肿瘤者；⑦已经使用降氨药物、支链氨基酸等治疗者；⑧孕妇、哺乳期妇女。将90例患者随机分为3组。对照组30例，男性23例，女性7例；年龄33～63岁，平均(47.8±8.2)岁；乙型肝炎肝硬化22例，丙型肝炎肝硬化4例，酒精性肝硬化4例。试验1组30例，男性25例，女性5例；年龄34～68岁，平均(49.3±8.2)岁；乙型肝炎肝硬化22例，丙型肝炎肝硬化5例，酒精性肝硬化3例。试验2组30例，男性21例，女性9例；年龄36～68岁，平均(51.2±8.1)岁；乙型肝炎肝硬化23例，丙型肝炎肝硬化4例，酒精性肝硬化3例。3组性别、年龄、肝病类型差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法：入院确诊后3组均给予常规治疗，去除诱因、限制经胃肠道蛋白摄入、纠正水电解质紊乱、抗感染、输白蛋白、输血浆、保肝。对照组加用乳果糖灌肠;试验1组加用组合冰帽;试验2组加用组合冰帽联合乳果糖灌肠。①乳果糖灌肠，乳果糖30mL加温水至200mL，采用头低脚高位保留灌肠1h(以使灌肠液尽可能到达右半结肠)，每8h 1次。②确诊后立即将患者头部置入组合冰帽，自制纸尿裤冰帽用以覆盖患者头顶及额部，电子冰帽覆盖患者后颈枕部，用毛巾保护患者双耳以免冻伤。③头枕电子冰帽，即RC-2000Ⅱ型电脑控制低温仪(吉林省日成医用电子器材有限公司)。冰帽温度设置在2℃，头盔内温度约4℃，电子冰帽可持续保持低温，然而不能覆盖头顶、额部。自制纸尿裤冰帽，取婴儿纸尿裤XL号1个，将其内面用500mL生理水浇湿使其浸透，以提起不漏水为宜。然后将其两侧黏贴处贴纸黏上，使之呈帽形，放入冰箱冷藏约2h后温度可降至4℃左右。

1.3 观察指标：①设计West Haven半定量分级评估表，每小时记录1次，以观察记录患者昏迷至清醒时间，即意识恢复时间(consciousness recovery time，CRT)。②每小时测量并记录患者鼓膜温度(tympanic membrane temperature，TMT)及腋温(躯体温度，即body temperature，BT)。用TMT代替颅内温度(TMT±0.5℃)，鼓膜测温方法应用OMRON红外线耳式温度计(大连欧姆龙有限公司)测量。③记录患者治疗前及清醒后NH3,NH3采用美国强生公司VITROS-350全自动干化学生化分析仪及强生公司配套试剂、校准品进行测定。④观察终点为患者意识转清或死亡。⑤观察组合冰帽治疗期间有无皮肤冻伤，以及心率、血压、电解质、凝血功能变化等。

2 结 果

2.1 总体疗效：本研究以开始治疗为起点，观察终点是患者意识恢复正常或死亡。90例患者中意识恢复正常87例，死亡3例(对照组2例，试验1组1例，试验2组无死亡患者)。各组病死率差异无统计学意义(χ2=2.965，P>0.05)。

2.2 各组CRT、TMT、BT、和△NH3比较：试验1组与试验2组CRT均低于对照组，试验2组又低于试验1组(P<0.05)；试验1组和试验2组TMT和BT均低于对照组(P<0.05)，试验1组与试验2组差异无统计学意义；试验2组NH3降低幅度大于对照组与试验1组(P<0.05)，对照组与试验1组差异无统计学意义。见表1。

组别例数CRT(h)TMT(℃)BT(℃)△NH3(μmol/L)对照组 2824．18±3．4237．22±0．4936．92±0．4986．69±14．67试验1组2922．48±3．44∗34．77±0．12∗35．48±0．12∗90．88±13．04试验2组3019．17±1．97∗#34．71±0．13∗35．44±0．14∗98．47±14．82∗#F23．094664．076228．7715．155P0．0000．0000．0000．008

*P<0.05与对照组比较 #P<0.05与试验1组比较(q检验)
CRT：consciousness recovery time；TMT:tympanic membrane temperature；BT:body temperature；△NH3:the reduction of blood NH3level

3 讨 论

HE是肝功能严重障碍和(或)门体分流术后患者发生的以代谢紊乱为基础，神经、精神症状为主要表现的综合征。病情程度由轻到重，其症状主要包括协调能力降低、定向力障碍、意识混乱，甚至昏迷等。依据West Haven半定量分级标准分为0～4级，其中0级为意识正常，4级为昏迷[4]。根据病因HE分为3种主要类型：A型为急性肝衰竭相关型；B型为门体分流相关型，肝活检证实肝组织学基本正常；C型指在慢性肝病或肝硬化基础上发生的HE[1]。HE发病的确切分子机制还不清楚，普遍认为在高血氨症、炎症反应等因素的共同作用下，导致脑星状胶质细胞肿胀，进而引起脑水肿、颅内高压，可解释HE的主要临床表现。不论HE严重程度如何，均存在一定程度的脑水肿[5-6]。

30%～84%肝硬化患者会发生不同程度的HE[7]，HE严重影响患者生活质量，甚至危及生命，治疗困难，恢复时间慢，治疗费用普遍较高，增加患者及其家庭的医疗经济负担。目前HE尚无特效治疗方法，综合的治疗方案主要是护肝、营养支持，发现并消除其他并存的导致脑病的原因和诱发因素，经验性药物治疗，主要包括：①减少肠道内氨及其他毒素的产生与吸收，如乳果糖、利福昔明；②降氨药物，如门冬氨酸鸟氨酸。乳果糖可酸化肠道减少氨的产生和吸收，并有缓泻作用，利于肠道内氨及毒素的排泄，从而改善HE。但乳果糖有腹胀、腹部痉挛性疼痛等不良反应，部分患者不耐受。利福昔明为广谱强效不可吸收性抗生素，对肠道细菌生长具有抑制作用，减轻炎症反应，从而治疗并预防HE的发作[8]，应用前景好，但价格昂贵，国内尚未普及应用。门冬氨酸鸟氨酸可通过鸟氨酸循环，将NH3转化为尿素经肾代谢从体内排出，价格亦较贵，且疗效尚未肯定，不是一线用药。

上述疗法均未直接改善HE的脑水肿、颅内高压的病理改变。治疗性低温(32～35℃)是一种切实有效的脑保护治疗措施，它能在多个水平抑制导致脑损伤的级联反应，抑制氧化自由基和硝化自由基的产生，减少细胞外谷氨酰胺的生成，减慢蛋白质的代谢和NH3的生成，而起到明确的神经保护作用[9]。现已应用于急性肝衰竭[10]、缺血缺氧性脑病[11]和严重颅脑外伤[12]等疾病的治疗，取得了较好疗效。对于急性肝衰竭，治疗性低温(冰帽是最简单的一种选择性脑低温方法)可保护血脑屏障，减少NH3的产生及颅内转运，减少颅内乳酸的产生，抑制星状胶质细胞水肿及致炎因子的产生，从而减轻脑水肿，改善意识[13]。而目前国内外尚无冰帽治疗4级C型HE的随机对照研究。

根据HE的发病机制及病理，我们认为冰帽可用于治疗4级C型HE，本研究在综合治疗HE基础上，以目前一线治疗药物乳果糖为对照研究，评估冰帽对昏迷HE患者的临床作用，结果显示试验1组患者TMT在2～6h内降低至(34.77±0.12)℃，并稳定维持在该水平。其机制是限制氧和糖的消耗，减少能量耗竭，预防钠泵衰竭，阻止钙离子内流，从而降低脑细胞死亡的风险。其亚细胞机制目前认为是减少兴奋性神经递质释放、自由基的生成，减少持续电除极，抑制炎症因子和凋亡路径，从而稳定血脑屏障，减轻脑水肿，恢复颅内压[14-15]。当低温治疗达到35.5℃或以下时颅内压开始降低，可降低10mmHg，当体温降至34～36℃时即可有效降低颅内压[16]。本研究结果表明，与对照组相比，试验组患者体温降低1～3℃，治疗前后NH3降低幅度增加，CRT缩短2～5h，疗效明确。

因冰帽属于选择性头部低温，本研究经动态观察未发现全身低温治疗不良反应，如心率减慢、血压降低、电解质紊乱、凝血功能异常。且冰帽接触皮肤处无冻伤、褥疮等表现。

本研究的创新点在于：①针对HE主要病理生理特点，脑水肿，脑代谢异常，在原有治疗基础上加用冰帽治疗，以寻找成本低、见效快、疗效确切的治疗HE方案。②治疗性低温应用于慢性肝病所致的HE临床研究。③组合冰帽治疗，自制纸尿裤冰帽用以覆盖患者头顶及额部，电子冰帽覆盖患者后颈枕部，二者单独应用只能覆盖部分头颅。组合使用则可覆盖患者全头颅，并利用电子冰帽可持续稳定控温性能，传递低温至自制纸尿裤冰帽，以弥补纸尿裤冰帽不能恒温的缺点，且不用频繁更换。增强冰帽应用的方便性及高效性。④以简单易行、便于基层医疗机构或家庭应用的方式治疗HE。

本研究结果表明，在常规治疗基础上组合冰帽可缩短HE患者的CRT，降低TMT和BT，降低NH3浓度，且组合冰帽联合乳果糖治疗更有利于缩短HE患者CRT，缩短治疗时间，节省治疗费用。不足之处：①由于检查费用高，未能行头颅MRI检查了解HE患者颅内病变及脑水肿情况，未收集治疗前后HE患者头颅影像学证据。②因HE患者多有凝血功能障碍，未能行颅内压监测，以直观测量治疗前后患者颅内压改善情况。③样本量小，未单独研究乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝硬化并发HE的治疗效果，且HE的诱因繁多，常存在2种甚至以上的诱因。本研究未针对单一诱因进行疗效评估，故目前尚不能确定冰帽更有利于何种原发病、诱因引起HE的治疗。④本研究目前正在随访入组患者HE再发率，生活质量，并评估冰帽是否有利于改善患者认知功能，这也将是我们进一步研究的方向。

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(本文编辑：赵丽洁)

2014-03-12；

2014-05-05

保定市科学技术研究与发展计划项目(13ZF087)

袁亚松(1981-)，男，河北蠡县人，河北省涿州市医院主治医师，医学学士，从事胰腺炎、重症肝病诊治研究。

R747.9

B

1007-3205(2014)09-1054-04