洪芳德，王邦宁

（安徽医科大学第一附属医院心血管内科，合肥 230022）

抗血小板药物研究进展

洪芳德，王邦宁

（安徽医科大学第一附属医院心血管内科，合肥 230022）

冠心病已成为危害人类健康的首要疾病，冠心病的发病机制比较复杂，研究表明，其发生发展与血小板过度活化关系密切。在正常的血液循环中，血小板为静息状态，而当血管内皮损伤或是动脉粥样硬化斑块破裂，内皮下的基质暴露，出现活化因子时，血小板将由静息状态转为功能状态，即血小板的激活；然后血小板粘附介导的血管性血友病因子（vWF）与血小板膜糖蛋白（GP）IB结合，形成vWFGP IB，在损伤处形成一层血小板膜，二级介质如二磷酸腺苷（ADP）与血小板膜上ADP受体相结合，从而改变血小板表面构型，形成GP11b／IIIa受体，血小板之间即可通过该受体与纤维蛋白原相互连接，即血小板的粘附与聚集［1］。其中导致血小板表面构型改变的物质称为诱导剂，除ADP外，常见的还有血栓素A2（TXA2）、凝血酶、胶原、免疫复合物和某些药物等。抗血小板药物可作用于其中任一环节，以下将按不同的抗血小板机制介绍几种目前临床常用的抗血小板药物。

1 血栓素A2（TXA2）抑制剂

阿司匹林是最为常见的抗血小板药物，也是联合用药治疗冠心病的基本药物和第一选择。血栓素A2 （TXA2）主要来源于各种组织中的前列腺素H合成酶（即COX-1和COX-2），环氧化酶-1（COX-1）表达于大多数细胞的内质网，产生前列腺素，阿司匹林可抑制环氧化酶-1，减少花生四烯酸合成前列腺素和血栓素A2，从而抑制血小板聚集［2］。一项分析表明，5个随机试验，涉及9 853名心血管疾病患者，给予低剂量阿司匹林（75～325 mg／d）治疗，心血管复合终点事件风险降低了21%（包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中以及心血管死亡）［3］。目前阿司匹林已作为抗血小板药物治疗的基础，作为二级预防应用于高危因素者，缺血事件显著减少，但出血风险增加［4］。临床上亦有部分患者规律服用治疗剂量的阿司匹林，仍有缺血事件发生，称为临床阿司匹林抵抗。

2 二磷酸腺苷（ADP）受体抑制剂

ADP在血小板功能中发挥关键作用［5］，其受体有P2Y1，P2Y12，P2X1，临床上主要针对P2Y12研究较多，见表1。

2.1 氯吡格雷 氯吡格雷是一种口服的，不可逆转的噻吩并吡啶类P2Y12受体抑制剂，其代谢活性产物可选择性、不可逆地与血小板膜表面P2Y12结合，从而抑制血小板聚集。研究表明联合应用阿司匹林与氯吡格雷可显著降低包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中以及心血管死亡的复合终点事件的发生，同时也增加了大出血的发生率，尤其对于年龄大于75岁的患者，但联合组与单药组相比，大出血发生率无显著统计学差异［6］。但氯吡格雷会受到以下限制，其一，作为前体物质，氯吡格雷需经生物转化至其活性代谢产物，故其最大程度抑制血小板出现在服药至少6 h后；其二，氯吡格雷不可逆地与ADP结合，引起的血小板抑制逆转缓慢，停药后至少需要5 d血小板功能才能恢复。临床试验发现氯吡格雷对血小板的抑制具有个体差异性，部分患者常规服用氯吡格雷后，仍发生临床缺血事件，称为氯吡格雷抵抗，这可能与复杂的CYP2C19基因多态性及药代动力学相关，导致不同个体间的可变性。针对临床阿司匹林与氯吡格雷抵抗这一现象，一些新型抗血小板药物的研发十分必要。

2.2 普拉格雷 普拉格雷是一种新型口服的，不可逆的噻吩并吡啶类P2Y12受体抑制剂，其活性代谢产物与P2Y12受体不可逆结合，从而抑制由ADP介导的血小板聚合作用。它有很高的生物利用度，可迅速抑制血小板活性［7］。普拉格雷最大程度抑制血小板作用出现在服药后约2 h，故其与氯吡格雷相比，它的激活更快速、有效，且不受CYP 2 C19抑制剂如奥美拉唑的影响，基因多态性也没有影响普拉格雷。普拉格雷活性代谢产物PAM可在一定程度上抑制胶原诱导血小板聚集，降低峰凝血酶，增加滞后时间、凝血酶时间峰值。临床研究表明，冠心病患者接受普拉格雷治疗后，各时间点最大血小板聚集水平和血小板活性指数均显著低于氯吡格雷［8］。与氯吡格雷相比，普拉格雷抗血小板聚集作用更好，主要表现在起效快，非应答率低，个体差异小。TRITON-TIMI38［9］研究中，普拉格雷联合阿司匹林较氯吡格雷联合阿司匹林，可显著降低复合终点事件的风险，但同时也显著增加了大出血的发生率。

表1 三种P2Y12受体抑制剂的比较

2.3 替格瑞洛 替格瑞洛是一种新型口服的，可逆的非噻吩并吡啶类P2Y12受体抑制剂，相关研究表明，替格瑞洛抑制血小板聚集更有效力，较氯吡格雷更能降低冠心病患者发生心血管复合终点事件的风险。该药的最大特点是起效快，作用时间短。因替格瑞洛不需要通过代谢形成活性代谢产物，服药30 min后即可达氯吡格雷600 mg 8 h后血小板抑制作用，故较氯吡格雷优势在于，替格瑞洛可直接发挥作用，不需代谢活化，能快速产生抑制血小板聚集的效应；同时替格瑞洛与ADP为可逆性结合，停药后血小板均可恢复功能。PLATO研究显示，在阿司匹林基础上，心血管复合终点事件在替格瑞洛组较氯吡格雷组降低33%，而严重出血发生率与氯吡格雷组无显著差异［10］。因替格瑞洛的半衰期仅为12 h，故停药后血小板功能可很快恢复，冠脉搭桥术前口服替格瑞洛，术前72 h即可安全停药，而氯吡格雷和普拉格雷分别需要术前5 d，7 d［11］，但替格瑞洛因半衰期短，每天需服用2次，患者依从性可能不佳，另外，PLATO研究显示替格瑞洛引起呼吸困难的发生率较氯吡格雷显著增高。

3 糖蛋白（GP）IIb／IIIa抑制剂

糖蛋白（GP）IIb／IIIa抑制剂是一种强有力的肠外抗血小板药物，可阻止纤维蛋白原介导的血小板聚合，主要应用于冠心病经介入治疗中。目前有以下三种药物可用：阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班。ISAR-REACT试验中，在肌钙蛋白阳性的NSTE-ACS接受PCI治疗的患者中，相较于氯吡格雷，阿昔单抗可降低复合终点事件（11.9%和8.9%，P＝0.03）［12］，但出血发生率明显增加。在冠心病患者中，应用替罗非班可阻止PCI术后血栓的形成，同时可减少70岁以上的患者死亡率及心肌梗死的发生率。有研究将普拉格雷（R-1 387 275 μmol／L），糖蛋白IIb-IIIA拮抗剂（阿昔单抗3 μg／mL或依替巴肽0.9 μg／mL），以及它们的组合，暴露于胶原蛋白和ADP中，然后评估标记血小板活化和促凝活性，得出结论为阿昔单抗和R-1 387 27在血小板活化、聚集和促凝的互补效应活动表明他们的结合使用，可在更大程度上比单一使用减少血栓的形成［13］。同时血小板膜糖蛋白也有vWF受体功能，在血小板聚集中，vWF与糖蛋白Ib之间的相互作用为新型抗血小板药物的研究提供了一个新的目标，抗vWF如ARC1779，其抗血栓形成的疗效已在一些临床前和临床研究中被证明［1］。但因糖蛋白11b／IIIa抑制剂均为静脉给药，患者的依从性较差。

4 凝血酶受体拮抗剂

凝血酶受体拮抗剂是一类新的抗血小板制剂，主要抑制凝血酶介导的血小板活化。其中Vorapaxar和Atopaxar是强效的、口服的、有竞争力的和选择性的PAR-1拮抗剂。PAR-1介导的血小板活化主要促进病理性血栓形成，对保护性止血过程影响较小，故其在发挥拮抗作用的同时，引起出血风险降低。研究表明Vorapaxar联合标准抗血小板（阿司匹林与氯吡格雷）较单纯标准抗血小板治疗，不增加出血事件，而围手术期心肌梗死发生率降低61%［14］。J-LANCELOT实验结果显示Atopaxar与安慰剂相比，出血风险无明显差异，但心血管复合终点事件呈降低趋势［15］。目前对于这两种药物的有效性及安全性仍在进一步临床研究中。

综上所述，阿司匹林和氯吡格雷分别通过抑制血栓素A2和ADP诱导的血小板聚集，达到抗血小板的作用，在预防和治疗冠心病方面已取得显著疗效。然而，缺血性事件的再次发生，提示患者对阿司匹林及氯吡格雷存在抵抗现象，目前仍在进一步研究中。抗血小板药物是一把双刃剑，在降低心血管事件的同时，也带来出血等风险，故选择抗血小板战略必须立足于平衡缺血和出血的综合基础上［16］，因此，如何确定既有效又安全的抗血小板治疗已成为目前研究的热点，上述新型抗血小板药物的出现及应用将会为抗血小板治疗开创新的前景。

［1］Bae ON.Targeting von Willebrand factor as a novel antiplatelet therapy；application of ARC1779，an anti-vWF aptamer，against thrombotic risk［J］.Arch Pharm Res，2012，35（10）：1693-1699.

［2］Tantry US，Mahla E，Gurbel PA.Aspirin resistance［J］.Prog Cardiovasc Dis，2009，52（2）：141-152.

［3］Berger JS，Brown DL，Becker RC.Low-dose aspirin in patients with stable cardiovascular disease：a meta-analysis ［J］.Am J Med，2008，121（1）：43-49.

［4］Baigent C，Blackwell L，Collins R，et al.Asprin in the primary and secondary prevention of vascular disease：collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials［J］.Lancet，2009，373（9678）：1849-1860.

［5］庄旭琴，霍建丽，杨天宇，等.血小板ADP受体及其拮抗剂的研究进展［J］.药物生物技术，2010，17（3）：278-282.

［6］Metha SR，Yusuf S，Peters RJ，et al.Effects of pretreatment with clopidogrel sand asprin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention：the PCI-CURE study［J］.Lancet，2001，358 （9281）：527-533.

［7］Petersen KU.Relevance of metabolic activation pathways： the example of clopidogrel and prasugrel［J］.Arzneimittelforschung，2009，59（5）：213-227.

［8］Jakubowski JA，Payne CD，Weerakkodyg J，et al.Dose-dependent inhibition of human platelet aggregationg by prasugrel and its interaction with asprin in healthy subjects ［J］.Cardiovasc Pharmacol，2007，49（3）：167-173.

［9］Wivioa SD，Antman EM，Gibson CM，et al.Evaluation of prasugrel compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes：design and rationale for the TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet Inhibition with prasugrel Thrombolysis In Myocardial Infarction 38（TRITON-11MI38）［J］.Am Heart J，2006，152（4）：627-635.

［10］Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes［J］.N Engl J Med，2009，361（11）：1045-1057.

［11］马文韬，颜红兵.新型的口服抗血小板药物替格瑞洛［J］.中华老年心脑血管病杂志，2012，14（11）：1217-1218.

［12］Kastrati A，Mehilli J，Neumann FJ，et al.Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment：the ISAR-REACT 2 randomized trial［J］.JAMA，2006，295（13）：1531-1538.

［13］Berny-Lang MA，Jakubowski JA，Sugidachi A，et al.P2Y12 receptor blockade augments glycoprotein IIb-IIIa antagonist inhibition of platelet activation，aggregation，and procoagulant activity［J］.J Am Heart Assoc，2013，2（3）：1-10.

［14］严晓伟.抗血小板药物的研发进展［J］.中国循环杂志，2011，26（1）：4-5.

［15］Goto S，Ogawa H，Takeuchi M，et al.Double-blind，placebocontrolled phase II studies of the protease-activated receptor 1.antagonist E5555（atopaxar）in Japanese patients with acute coronary syndrome or high-risk coronary artery disease［J］.Eur Heart J，2010，31（21）：2601-2613.

［16］童程程，唐海沁.基层医院老年患者抗血小板药物应用分析［J］.中国临床保健杂志，2013，16（3）：228-229.

R972.7

A

10.3969／J.issn.1672-6790.2014.01.041

2013-11-01）

洪芳德，硕士在读，Email：627262173＠qq.com

王邦宁，主任医师，教授，Email：wangbangning＠medmail.com.cn