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辅助生殖的妊娠结局

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研究目的 研究人类辅助生殖（AH R）的围生期结局，明确出生结局和AH R需要进一步研究的领域，为优化产科处理和辅助生殖技术的咨询工作提供指南。研究结果 文章比较了各种AH R技术的围生期结局，并与自然受孕者进行比较，有助于临床医师更好理解AH R相关的产科并发症、不良围生期结局、多胎妊娠、先天性结构畸形、染色体异常、基因印记疾病。证据来源 使用合适的词汇和关键字（辅助生殖、辅助生殖技术、促排卵、胞浆内单精子显微注射、胚胎移植、体外授精）检索ME D LIN E和Cochrane图书馆2005年1月至2012年12月的文献。研究结果并不只限系统综述、随机对照试验／对照临床试验和观察性研究，所有的2005年1月至2012年12月英语研究都包括在内，还包括根据书目查找的文章。定期更新检索，纳入了2013年8月之前的指南。灰色（未发表）的文献是通过查询卫生技术评估和卫生技术评估相关机构、临床实践指南的集合，临床试验登记处，以及国家和国际医疗专业团体而获得的。价值 本文的的证据等级根据加拿大预防保健专责小组报告的标准评定（表1）。

辅助生殖；辅助生殖技术；妊娠结局；多胎妊娠；基因印记；先天异常；基因印记疾病

1 简 介

虽然定义不同，但辅助生殖技术（ART）通常是指包括体外处理卵细胞和（或）精子的任何操作。ART包括采用新鲜或冻胚的卵细胞内单精子注射的体外受精、采用供体卵母细胞的体外受精、配子输卵管内移植、合子输卵管内移植，并协助透明带形成。ART不仅包括体外操作，也包括宫腔内人工授精和应用促性腺激素或卵巢刺激素的促排卵技术［1］。

ART占妊娠的1.7%～4%［2］，传统上被用于原发或继发不孕［3］。最近，其用途已扩大到为性腺处理后生育年龄患者保留生育功能［4，5］、帮助同性伴侣或单身男女产生生物学上的后代［6］、为代孕者提供服务［7］。人类辅助生殖的伦理和哲学问题是十分复杂的，在不同的国家有不同的处理方式，因此对ART监管也有所不同［8-12］。

在加拿大，辅助生殖法案［13］涵盖包括允许的（代孕、配子捐赠）和禁止的（克隆人、买卖人类生殖相关材料）情况，由此产生了一个机构-加拿大辅助生殖中心，该机构负责资质认定、监管、检查、调控ART临床机构。2010年在魁北克产生的最高法院决定，禁止情况（性别选择、买卖生殖相关材料）的管理权在联邦法案，其余的ART监管权将回落到省级［14］。2012年联邦预算命令加拿大辅助生殖中心在2013年解散，其职责重定向到加拿大健康中心［4］。

自1999年起，IV F临床中心的数据由加拿大辅助生殖技术注册机构报告，并在加拿大生殖与男科协会监管下运行［15］，IV F临床中心由加拿大认证中心认证［16］。

治疗不孕不育和生育力低下（指试孕失败的夫妇任何程度的生育力降低［17］）对家庭幸福十分重要［18］。AH R妊娠后的产科结局和一些长期随访后代数据显示，越来越多的妊娠不良结局与AH R技术有关，保健提供者和准父母应对这些潜在的不良结果有较为清晰的认识。

本指南中讨论AH R妊娠结局的数据采用加拿大预防保健专责小组的证据陈述和建议分级（表1），我们检索了2005～2012年Cochrane图书馆和ME D LIN E发表的相关英文文献（与以前SOGC指南有所重叠）。实施良好的随机对照试验被认为是最高质量的证据，其次是队列研究。重点研究和每一项建议的支持数据都是经总结后引用的。

2 未经治疗不孕症的相关妊娠结局

不孕不育，一般认为是试孕1年未能怀孕［19］，已被作为产科和围产期不良结局的一个显著的独立预测因子［20-22］。分析表明先兆子痫、胎盘早剥、剖宫产、胎头吸引风险增加2倍。与正常人群比较，有不孕病史者，单胎自然妊娠的前置胎盘的风险增加5倍［23］。

也有专家发表了不孕或生育力低下人群相比正常人群，其产科、围产期和新生儿风险的文献［13，23-29］。一些文献比较了不同程度试孕时间延长病人与短期妊娠人群，发现早产、低出生体重、围生期死亡率等存在显著差异。一些人群比较了试孕时间延长病人中，采用辅助生殖技术与非辅助生殖病人的不良妊娠结局，两组之间并无明显差异，但与对照人群比较，其不良妊娠结局风险增高［30，31］。

母体因素导致的不孕也是不良妊娠结局的独立风险因素。SOGC委员会关于延迟生育的意见指出，孕妇高龄与生育力下降和多种妊娠不良结局相关［32］，研究表明，肥胖会影响生育能力［33，34］，原因是卵巢因素还是内膜因素尚存争议［35-37］。肥胖也与不良产科结局独立相关，这与高龄孕妇相似［38］，并与进行辅助生殖技术的人群相重叠。

虽然大家已基本认同，不育或生育力低下与辅助生殖后的不良妊娠结局相关，但更具体的与卵巢／卵子或睾丸／精子、内膜或其他因素相关与否，结论还不是很清晰。

3 男性不孕相关的妊娠结局

大约50%的不孕不育是与男性因素或精子指标异常相关的［39］。已经表明，4.6%的少精症男性和13.7%无精症男性存在染色体结构异常，最常见的是性染色体异常和染色体核型移位［40］。世界卫生组织自2000年起建议精子密度小于500万／ml者常规进行染色体核型分析［41］。染色体异常的不育男性更有可能产生可遗传的异常精子或父系染色体异常的妊娠［42］。

无精症可分为非阻塞性和阻塞性。阻塞性无精症最常见的原因是一种先天性双侧输精管缺失，这与囊性纤维化跨膜传导调节基因的突变有很强的相关性［43，44］，在任何情况下，与泌尿科医生咨询，都有可能手术提取精子，用作IV F／ICSI。

在非阻塞性无精症患者中，采用显微外科睾丸取精术的成功率约为50%［45］。使用提取的精子进行IV F／ICSI的妊娠率接近40%［46］。最近发表的系统综述回顾总结了各种原因男性生殖遗传异常的无精症可能的生殖结局［47］。

4 辅助生殖技术的产科、围生期和长期结局

4.1 多胎妊娠与产科和围生期不良妊娠结局 在过去的30年中，世界范围内多胞胎率显著上升，这部分与高孕龄相关，但更主要的是与不孕症的治疗相关［48，49］。促排卵或卵巢过度刺激后的多胎妊娠率介于5%和40%之间［50］。2011年加拿大C ART R公布的数据显示，IV F导致的多胎妊娠率约约30%［51］。

虽然AH R后的多胎妊娠多为双绒毛膜双胎，但所有IV F后单卵双胎（多数为一个单绒毛膜胎盘）的发生率估计约为0.9%～2%，而自然妊娠者单卵双胎的发生率约为0.4%［52-54］。移植囊胚（受精后5天）发生单卵双胎的概率（6%）高于移植卵裂胚（受精后2～3天）的概率（2%）［55］。

多胎妊娠可以说是AH R最重要的妊娠结局因素。多胎妊娠的胎儿和新生儿不良结局的发生率逐渐增加，其中早产及其相关后遗症最为重要。在加拿大早产的整体增多与多胎妊娠率增高显著相关［49］。其中以孕32～36周的早产居多，但32周前的早产发生率为1%～1.2%［49］。在加拿大，20世纪70年代继发于多胎妊娠的早产率约30%，2004年增加至58.4%［49］。多胎妊娠的围生期死亡率、生长受限、脑瘫和先天性异常的风险也高于单胎妊娠，特别是单卵双胎，也包括双卵双胎［49，56，57］。

多胎妊娠发病率和死亡率风险随着胎数增多而增加［58］，最近2年一个魁北克医院的研究表明，17%的新生儿重症监护病房住院者来自于ART后的多胎妊娠，其中91%是IV F，2～6个胚胎移植，9%是促排卵后的妊娠［59］。澳大利亚的一项研究同样发现在1994～2005年间新生儿重症监护病房住院者12.3%来自于辅助生殖。其中，5%为单胎，27%是双胎，而65%为三胎［60］。毫无疑问，AH R的广泛应用已导致多胎妊娠的发生率增加，继而围产儿发病率和死亡率增加。

AH R后的多胎围产期不良结局风险是否高于自然妊娠多胎尚不明确。AH R后多胎围产期结局与自然妊娠多胎的对照研究［61-67］与2个系统综述［68，69］的结论是相矛盾的。几个因素导致研究质量受损，其中包括小样本量、回顾性设计、以及无法准确地辨别ART（IV F或IV F／ICSI）与其他类型AH R（OI，O H，或OI／O H-IUI），一些研究可能不正确将后者列为正常妊娠组。而且，其绒毛膜性质和生育力低并不完全一致对照。最后，事实上，接受AH R的孕妇，其参加产检较早，且随访紧密，这也可能造成混杂。

考虑到这些问题，最近的研究表明ART对不良妊娠结局的独立影响是有限的，甚至在ART组内一些妊娠结局更好。Joy等［70］发现了早产、低出生体重和先天性畸形在自然受孕双胎中比例增高，但将单绒毛膜双胎去除后，结论是否定。Morcel等［66］发现绒毛膜性和具体ART方法与妊娠结局有关。促排卵妊娠者风险较ART高，Verstraelen等［64］发现低生育力本身对妊娠结局有显著不良作用。

多胎者母体并发症高于单胎，贫血、妊娠期高血压［71］、先兆子痫、妊娠期糖尿病、剖宫产手术风险、产后出血风险均增加［72］。

医疗相关并发症方面，多胎者经济和社会心理成本增高［73-75］。有趣的是，最近的一项研究发现，无论是辅助生殖后妊娠还是自然妊娠，多胎妊娠夫妇双方的心理健康都到不利影响。但辅助生殖不增加额外不良影响［76］。

减胎术对于刚经历过辅助生育技术治疗的夫妇来说，经济上可能存在困难，特别是减胎术过程可能导致妊娠损失时［77］。尽管一些研究表明长期不良情绪的危险后果［78-80］，现在的研究证据支持多胎减为双胎，以改善妊娠结局［81，82］。减胎术后的双胎妊娠，其早产、低出生体重、极低出生体重和胎儿生长受限的风险仍高于自然受孕双胎妊娠者［62，83］。

正是由于孕产妇和围产儿存在的这些风险，全球的专家都在致力于降低辅助生育技术多胎妊娠的概率，每个周期植入少量的胚胎会减少多胎妊娠率，但同时也伴随着低于可接受妊娠率的风险。

近期的两个系统综述讨论过这个问题。2009年的Cochrane系统综述比较了选择性双胚移植与选择性单胚、三胚、四胚移植的活产率，结果发现一个周期内的选择性单胚移植（eSE T）的活产率低于双胚移植（D E T），但新鲜选择性单胚移植与冷冻选择性单胚移植的累积活产率并不低于双胚移植［84］。

另一个Grady等［85］2012年的meta分析比较了双胚移植与选择性单胚移植的围生期结局。他们发现，选择性单胚移植组，以随机对照试验为基础的早产相对危险度是0.37（0.25～0.55），出生体重＜2500 g的相对危险度为0.25（0.15～0.45），考虑到这些结果，选择性新鲜单胚移植，其次是冷冻单胚移植，其累计活产率与双胚移植是相近的。

许多临床医生将不足40岁和40岁以上孕妇的活产率和围生期结局区分开来，但这二项研究没有。近期，英国一个观察性研究，观察了不足40岁和40岁及以上孕妇1、2或3胚移植的妊娠结局，包括124 148例IV F周期中33 514个活产，这项研究发现，＜40岁年龄组的总活产率较高，而两年龄组中双胚移植的活产率高于单胚移植，但围生期结局双胚移植劣于单胚移植，值得注意的是40岁及以上年龄组其差异显著性低于不足40岁年龄组。这个大型观察性研究结论支持≥40女性进行双胚移植。研究表明，两个年龄组中移植2个以上胚胎并没有增加活产率，并不建议任何时期进行3胚或上的移植［］。

在选择特定的女性进行选择性单胚移植的政策，对围生期和孕产妇结局有显著效果，这样的政策可能降低成本。一个研究成本效益的建模研究［87］和荷兰一个研究选择性单胚移植政策的长期效应和成本的多中心队列研究正在进行［88］。

在此研究的基础上，ES H R E［89］、H FE A［90］、AS R M［91］和SOGC、C FAS［92］（共同）修改了指南，支持有冷冻设备的中心对临床上可预测的高累计活产率女性进行选择性单胚移植。但关于移植胚胎数目，当前没有特定的预测模型以促进推广这项建议，当前建议［93］个体的IV F-E T计划应评估个体的数据，识别病人特异、胚胎特异的和周期特异性的决定因素，决定植入和活产的胚胎数，更新的建议将可能考虑妇女或卵子捐赠者的年龄。

国际上，一些辖区内选择性单胚移植比例在增加，多胚移植比例下降。2010年美国报告的数据显示eSE T比例约约15%［94］（是2000年的2倍），而2011年来自英国的数据显示eSE T率为16.8%［95］，多胚移植率从美国2010年的31%［94］降到英国2011年的20.6%［95］。

近日，加拿大辅助生育中心（AH R C）分析了当前国际和国内胚胎移植的AH R政策。推广eSE T的一个障碍是缺乏积极的政府立法和医疗报销。有立法和资助项目的辖区，eSE T的比例较高。比利时、芬兰和、澳大利亚接近50%，资助方案和立法促进最大程度采用eSE T。

在加拿大，安大略的专家小组建议考虑立法和公共资金提高eSE T率［96］。截至2010年8月5日，魁北克政府开始资助促排卵后3个周期的IV F，或自然和调整后的6个以内周期的IV F，对临床合适者IV F资金与eSE T绑定。在2009年最初3个月的报告中显示eSE T率从1.6%增加到50%，多胎妊娠率从25.6%降到3.7%［97］。最新报告的eSE T率为49%，多胎妊娠率为5.2%，每个周期的预测累计妊娠率为60%［98］。

虽然降低多胎妊娠率的大部分注意力集中在IV F相关策略方面，但对促性腺激素药物促排卵（OI／O H）的研究也越来越多。后者由于治疗人群和促排卵用药方案的异质性、有无采用宫内受精，其研究结果复杂。此外，不同于AH R／IV F，其监管力度弱，人群治疗结果可获得的数据少，因为它不受北美或欧洲强制性或自愿性的AH R报告系统的约束。

关于降低OI／O S后多胎妊娠率，一篇近期的综述［99］和ASR M委员会意见讨论了几个策略，包括使用促性腺激素之前延长克罗米芬初始治疗时间，较低剂量的促性腺激素，根据雌激素水平和卵泡大小监控和调节卵巢周期。该委员会认可已经完成的工作，但在正式指南发表前，还需要大规模、前瞻性研究［100］。

4.2 单胎妊娠和围生期结局 AH R的单胎妊娠似乎也与产科和围生期不良结局相关，但这需要文献进一步支持。有很多因素可以独立和显著的导致不良结局，但很难将这些因素分离，因为它们与夫妻双方的临床表型（不孕／低生育力的原因）和治疗方案是互相影响的。

累积的数据不允许将重要的但不相互关联的临床资料（如母亲和父亲的背景因素、在治疗方案中的个体因素）分离开来，因此研究质量有所提高。不同形式的OI与O H、捐赠卵和本人卵、时间和抽卵方法、在模拟人体的人工高激素环境成熟（O H）和在实验室（体外成熟）、新鲜或冷冻胚胎、胚胎冷冻方法、精子来源（精液，睾丸，附睾）、精子质量、形成胚胎数、移植胚胎数、移植阶段（卵裂或囊胚期）、“消失”胎儿的影响，这些都可能会以不同方式但显著地影响产科和围生期的长期结局。

但是，一些不断变化的趋势提示AH R和单胎妊娠者产科和围生期不良结局风险增加之间存在关系。

4.3 早产 随着多胎妊娠的增加，早产与低出生体重是AH R后单胎妊娠围生期不良结局最常见的监测指标［101，102］。

一些研究发现IV F单胎与自然妊娠单胎相比，无论是不满37周、32～36周或32周前，早产的风险均增加，调整后比值比／相对风险在1.95和3.22之间［104-108］。尽管芬兰近期的一个队列研究发现单独促排卵对所有孕龄组的早产均有独立作用［111］，当控制其他因素后，不能得出单独促排卵增加早产风险的结论［109，110］。

4.4 低出生体重 任何类型的AH R后单胎妊娠者低出生体重往往比自然妊娠者多见。早产情况下，所有系统综述都将IV F与低出生体重联系起来，如表4所示［69，82，105-108］。在这些情况下，低出生体重不仅反映了孕龄短，也提示胎儿生长小于相应的孕周。

促排卵也与低出生体重十分相关［109-111］。暴露于促性腺激素刺激，循环雌二醇生理水平增高，与体外培养累积作用，可能对正常生长胚胎产生不利影响［］。

很多新兴的研究正试图通过比较各种AH R人群与正常妊娠人群队列中亚组的不同结果，确定AH R后生长不均衡的决定因素，与不孕症诊断和病因的数据相一致，Sasanova等［113］对8941例IV F单胎妊娠进行了回归分析，以确定早产和低出生体重的预测因素。他们发现，初产、吸烟、体重指数以及“消失”的双胎现象均增加早产的风险，而产妇年龄、吸烟、体重指数和不孕的持续时间增加低出生体重的风险。

多项研究比较了IV F周期采用新鲜或冷冻胚胎（冷冻保存），发现冷冻胚胎移植可以提高出生体重，减少小于孕龄儿的机会，以及降低早产率［114-116］。澳大利亚一个大规模的队列研究采用回归分析确定低出生体重的决定预测因子，发现新鲜胚胎移植叫冷冻胚胎移植明显增加低出生体重风险，O R值为1.9（95%CI：1.6～2.4）［117］。

关于这一问题的系统综述还表明，冷冻胚相比新鲜胚，其早产率不变或降低，低出生体重／小于孕龄儿比例不变或增加［118］。最近美国将24334例新鲜胚移植的单胎妊娠队列与13806例冷冻胚移植的单胎妊娠队列进行比较，发现早产的O R值无区别，但新鲜胚胎队列增加低出生体重整体率，O R值为1.35（95%可信区间为1.20～1.51）。未行促排卵治疗的供体卵母细胞中，低出生体重率并不增加［119］。这些提示子宫环境的变化和多个卵泡的成熟增加低出生体重风险。

一个有趣的丹麦队列研究比较了单胎出生者的姐妹以下5组的妊娠情况：新鲜IV F-ISCI与自然妊娠、新鲜IV F-ICSI与冷冻胚胎移植、冷冻胚胎移植与冷冻胚胎移植、新鲜IV F-ICSI与新鲜IV F-ICSI和自然妊娠与自然妊娠，比较厚发现新鲜IV F-ICSI较冷冻胚胎移植发生低出生体重和较低的平均出生体重的风险高，任何形式的ART其总体出生体重低于自然妊娠者［120］。

最新25 777个出生队列的研究发现冷冻胚胎移植与新鲜胚胎移植后单胎妊娠的出生体重差异为90.9 g［121］。

有猜测认为，冷冻胚胎所需的较低剂量卵巢刺激药物可能改善子宫内膜环境，或者是高质量的胚胎得到募集和冷冻保存。但是，另一个32 416例IV F单胎或ICSI妊娠的队列研究发现卵巢刺激的相关因素与出生体重没有独立关系［122］。

一个包含292例单胎的研究，通过检查在IV F周期中血清雌激素水平，发现调整后的年龄、体重指数、奇偶校验、移植胚胎数、促性腺激素的剂量、高血清雌激素水平（＞3450pg／ml或＞90百分位）与先兆子痫（O R4.8，95%CI1.6～14.8）和小于孕龄儿（O R9.4，95%CI3.2～27.5）相关［123］。

也有其他研究比较了ICSI／IV F与自然妊娠者早产与低出生体重情况。两个小型的研究（n＝41 ICSI组／147对照组［124］；n＝276 ICSI组／273对照组［125］）比较IV F／ICSI与自然妊娠组，低出生体重或早产的风险没有明显差异。一个81例ICSI单胎与81例匹配的对照组IV F比较，早产或低出生体重也无显著差异［126］。加拿大的一项研究比较了ICSI（n＝104）、IV F（n＝133）和体外卵成熟（n＝31），并未发现早产或低出生体重率的显著差异［127］。ICSI精子的来源（射精、附睾、睾丸）似乎不影响出生体重［128，129］。ICSI本身似乎对早产和低出生体重率没有不良影响。

据报道使用供体卵相比自体卵，早产和低出生体重的风险增加。一个比较81例IV F供体卵与77例IV F自体卵的小型病例对照研究发现早产的O R值为2.6（95%CI为1.04～6.3）［130］。辅助生殖协会的报告比较了60 037例标准IV F周期与10 176例供体卵周期和1180例妊娠障碍周期，发现供体卵相比自体卵，出生体重＜2500 g的O R值为1.21（95%CI为1.13～1.30），出生体重＜1500g的O R值为1.28（95%CI为1.10～1.49）［37］。

4.5 其他产科妊娠结局 曾经存在此类疑问，即AH R是否会导致胎盘异常，从而作为媒介因素造成妊娠不良后果，如低出生体重、先兆子痫、着床异常、胎盘植入、产前出血，和产后出血。可能的胎盘早期异常是与孕早中期唐氏综合征和开放性神经管缺陷血清标志物水平改变相一致的，包括丹麦队列研究在内的几项研究发现，ART妊娠者（冷冻胚胎除外）P APP-A水平显著降低0.8 Mo M［131］，总hC G水平升高［132］。

一些研究提示AH R先兆子痫的风险增加，Calhoun报告的O R值为2.2（95%CI为1.03～4.72），在控制多胎因素后，IV F的风险最大（O R值为5.3，95%CI1.74～15.89），目前没有宫内授精和先兆子痫之间关系的报道［133］。

基于安大略数据库的两个独立的队列研究结果有些矛盾。Sun等［135］发现宫内授精与胎盘介导的并发症（死胎、生长受限、先兆子痫和胎盘早剥）无显著相关性（O R1.30，95%CI0.94～1.80），但单胎匹配对照实验发现，IV F或促排卵与之相关［134］。另有来自相同数据库的重叠队列研究，控制多胎以外的对照因素，发现IV F先兆子痫风险增加（O R 1.78，95%CI1.05～3.06），但宫腔内人工授精或促排卵先兆子痫风险不增加。一些研究表明，供体卵细胞相比自体卵细胞，先兆子痫的风险增加［130，136］。

其他报告的ART者风险增加的胎盘并发症包括前置胎盘、胎盘早剥和产前产后出血。42例胎盘植入的研究发现，IV F与自然妊娠的O R为13.2（95%CI为6.7～25.8）［137］。澳大利亚队列研究比较了6730例IV F／ICSI妊娠与24 619例自然妊娠，发现产前出血的O R为2.0（95%CI为1.8～2.3）、前置胎盘2.3（95%CI为1.9～2.9），胎盘早剥2.1（95%CI为1.4～3.0），产后出血1.3（95%CI：1.2～1.4）［138］。最近一个系统研究纳入了13个研究结果，并没有发现ART者产后抑郁症风险增加［139］。

IV F或IV F／ICSI中胚胎转移时机可能影响妊娠结局。最佳时机从卵裂期到囊胚期，囊胚期移植成功率较高，活产率增高［140］。在一项meta分析中，包括了4个研究的1 102例囊胚期移植和1 485例卵裂期胚胎移植，囊胚期移植导致男性胚胎较女性比例高（O R1.29，95%CI1.10～1.51），在同样的meta分析，7个研究的9 316例囊胚期移植和31 601例卵裂期移植，发现囊胚期移植组单卵双胎的概率增加（O R3.04，95%CI 1.54～6.01）［141］。在另一项1 311例囊胚期移植和12 562例卵裂期移植的研究发现，囊胚期移植组＜37周早产率略有增加（O R 1.35，95%CI 1.07～1.71），但低出生体重率不变［142］。

4.6 新生儿长期结局 近期发表了几个大型的探讨新生儿长期结局的研究结果。基于2年［124］或5年［125，143］的随访，显著的神经发育或不良行为后果的风险几乎并不增加。一个10年的随访研究发现，ICSI与自然妊娠儿童之间没有显著差异［144］。虽然有报道ICSI增加男孩睾丸未降、泌尿生殖系统手术的风险［145］，但是身体健康状况是相同的。虽然小规模研究报道某些儿童癌症风险增高，但目前的数据不支持两者之间的关系［146］。

5 人类辅助生殖相关的胎儿结构、染色体和基因印迹疾病

5.1 结构异常（畸形、变形和受干扰） 既往有关于辅助生殖技术后先天性结构畸形风险升高的报道，但由于样本量少、各种先天性畸形定义不同，以及缺乏潜在混杂因素的数据等，研究结果存在限制［147-149］。丹麦全国出生队列的纵向研究数据表明，发现有不孕病史的单胎妊娠者，比自然妊娠正常受孕或辅助生殖技术者先天先天性畸形发病率较高（H R1.20，95%CI1.07～1.35），不育夫妇所生的ART婴儿生殖器官畸形的发生率增加（H R2.32，95%CI1.24～4.35［27］。

国家出生缺陷预防研究提供了自然妊娠活产婴儿和ART后的活产婴儿先天性缺陷的病例对照分析结果。调整的混杂因素包括母亲的种族、年龄、吸烟和奇偶校验。ART与室间隔缺损（O R值为2.1；95%CI为1.1～4.0）、食管闭锁（O R值为4.5，95% CI 1.9～10.5），以及肛门直肠闭锁（O R值为3.7，95%CI1.5～9.1）相关。多胞胎中，ART和出生缺陷之间没有显著的关联［150］。

最近一项加拿大中心回顾性队列研究提示，IV F／ICSI后的婴儿有较高的先天性心脏缺陷的发生率（1.1%），高于自然妊娠后婴儿（0.4%）（P＜0.01）。产妇体重指数＞30 kg／m2会增加心脏缺陷的发生率［151］。

近期的数据表明，适当调整混杂因素后，IV F和IV F-ICSI比自然受孕婴儿先天性大畸形风险高［152］，IV F-ICSI后单胎妊娠婴儿大畸形风险（8.9%）较自然妊娠婴儿（6.0%）增加2倍，IV F-ICSI后双胎中一个或两个大畸形的风险较单胎者增加2倍［149，153］。一个包括46个不同研究结果124 468例ART婴儿的meta分析表明，ART婴儿较自然受孕婴儿总校正R R为1.36（95%CI为1.26～1.48），而IV F和IV F／ICSI.无明显差异［154］。

Davies等［38］比较了在南澳大利亚接受IV F（不论是否包括ICSI）与自然妊娠婴儿出生缺陷（包括因先天缺陷终止妊娠者）的发生率，总IV F（±ICSI）O R值为1.28（95%CI为1.16～1.41）。单独比较IV F婴儿与自然妊娠婴儿，ART与出生缺陷之间的显著性消失，而IV F／ICSI治疗仍然是一个显著的风险因素，O R值为1.57（95%CI为1.30～1.90）。在相同的人群中（n＝308 974），有不孕病史者，无论是否采用ART技术，其婴儿出生缺陷的发生率较没有不孕病史的自然妊娠者高［2］。

5.2 染色体异常 调整产妇年龄和奇偶校验后，IV F婴儿（包括终止妊娠者）染色体异常的发生率（0.7%）与自然受孕婴儿发生率相当（0.2%），但IV F-ICSI婴儿发生率（1.0%）显著升高［149］。IV FICSI婴儿新发染色体畸变比一般新生儿风险显著增高［155］。一项前瞻性临床观察实验［156］分析了正常生精父亲的男婴外周血和脐带血样本，新发Y染色体微缺失在19例IV F后代的发生率为5.3%，在18例ICSI后代的发生率为16.7%。这两种辅助生殖方法获得的男婴较自然妊娠男婴新发染色体微缺失的风险显著增加。

类似于自然妊娠者，AH R后妊娠者选择有创非整倍体检查（绒毛取样或羊膜囊穿刺）应根据产前非整倍体筛查结果确定［156］，除外IV F-ICSI后妊娠者［］。

大多数研究发现IV F和IV F-ICSI妊娠婴儿颈后透明层测量（N T）与自然妊娠婴儿之间没有显著差异［158］。ART妊娠者P APP-A水平显著降低［159］。MSAFP在减胎术后，并不是神经管缺陷的可靠标志物［160］。采用捐献的卵子后妊娠者，其MSAFP水平显著升高［161］。

5.3 基因印记疾病 应用辅助生殖技术获得的妊娠随着技术的可用性和病人的需求和选择增加而增加。近期据估计，在工业化和发达国家有1.7%～4.0%的儿童是IV F获得的［2］，第一例IV F，FE T和ICSI活产后代分别出生于1978年、1984年和1992年［162-164］。

确定不良妊娠结局与遗传印记错误之间存在相关性的研究是罕见的，但通过动物和人类研究的拓展可以理解这个机制。

基因组印记是一个父母基因起源特性表达的表观遗传修饰过程。这些基因位点对于正常的生长发育是很重要的。基因印记现象主要存在于有胎盘的哺乳动物，这可能与平衡父母基因分配的机制相关［16，46］。表观遗传学是指“完整的”DNA结构被甲基化或组蛋白化，从而导致基因在特异的时间或特异性组织中不转录，但没有实际改变基因的编码序列。已经确定9个人类基因表型的印记基因［165，166］。

与辅助生殖技术获得的儿童显著相关的基因印记位点疾病是Beck with-Wiedemann综合征、Silver-Russell综合征和Angelman综合征。这些印记表型与各种辅助生殖技术，包括IV F和ICSI关联的证据一直局限于表突变。

辅助生殖技术可能导致表突变可能的机制有很多。培养媒介和环境、母体印记基因超排卵表达受阻、低甲基化、或者其他可能与辅助生殖技术无关的不良后果。不孕的潜在情况可可能与基因印记异常与所有关联［17］。

虽然基因印记和辅助生殖技术之间有生物学上的合理性，并有动物和人类数据做支持，但辅助生殖技术后基因印记缺陷的整体风险是很低的。可能的辅助生殖技术与基因印记先关的表型有Beck with-Wiedemann综合征、Silver-Russell综合征，鲜有证据支持Angelman综合征和Prader-Willi综合征。

有研究提出，辅助生殖获得的儿童将来恶性肿瘤的风险增高，可能的病因是印记基因活性的下调，导致肿瘤抑制因子失调［168］。大型随访研究表明辅助生殖儿童的癌症风险增加，但存在其他干扰因素，如早产儿和窒息［169］。进一步的研究是必需的，因为大部分辅助生殖队列研究的对象在30岁以下［169］。

2009年的一篇综述提出“表观基因畸变可导致特殊妊娠结局，如Beck with-Wiedemann综合征或弥漫性的生长受限”［167］。动物和人类大量研究证据表明配子和胚胎植入前是突变敏感阶段。辅助生殖技术是否导致基因变异，是否不孕症患者突变概率高，都是需要进一步研究解决的问题［167］。

近来，越来越多的辅助生殖周期已纳入胚胎植入前遗传学非整倍体或随机遗传错误筛查以增加活产的成功率。该过程包括胚胎72小时的显微活检，分离卵裂球或囊胚阶段的滋养外胚层组织。基因组分析采用传统的荧光原位杂交技术，分析5至7条染色体或者更多。最近，应用比较基因组杂交的全基因组分析［170，171］应用于高龄产妇、反复IV F失败、反复流产、睾丸和精子提取的病人。

文献中对于以健康活产儿检测获得的明确益处或者更具体地以婴儿的健康作为临床结局是存在争议的。最近的一份581例P G S后出生儿童报告发现，出生体重和主要畸形率与其他IV F／ICSI儿童无统计学差异［172］。同类的研究也报道误诊率小于1%。一项前瞻性双盲随访研究，随访随机分配进入P G S组女性妊娠后出生的儿童，发现虽然有神经学检测发现P G S与“最佳”神经学测试得分减少相关［173］，但该技术与精神、心理受损，或2岁时的行为方式无相关性，最近同一研究组报道对这一队列随访4年发现P G S对单胎队列无影响，P G S［174］后双胎神经学测试得分明显减少，因此植入前遗传学筛查对长期临床结局的作用目前还不清楚。

最近发表的技术更新更详细总结了胚胎植入前筛查和诊断［175］。

虽然其他领域新技术不断发展，但我们对于辅助生殖技术与产妇、围产期和儿童的结局之间相关性的知识仍然存在差距。最近加拿大辅助生殖中心的讨论意见书，对辅助生殖技术后的临床结局强调建立在C ART R数据库基础上的全面监控系统的重要性，提供个性化的健康信息，可衡量的长期临床结局，并链接到其他国家和国际数据库的能力［1］。

由于大型人口数据库的积累和准确度的提高，以及对辅助生殖技术出生和早期新生儿结局数据的链接，数据质量得到改善，但需要不断努力，进一步细化不孕各种因素的不同相关性，以及辅助生殖技术对临床结局的详细影响。

大部分辅助生殖技术的妊娠是不复杂的，伴随着健康新生儿的出生。然而，同样明确的是当试孕时间大于一年，无论是不孕的潜在因素或者是辅助生殖技术本身的影响，辅助生殖妊娠比自然妊娠的产科和围生期并发症要高。

辅助生殖技术的大部分产科和儿科的问题为多胎妊娠的结果。累积的许多新的证据鼓励在适当情况下采用选择性单胚移植，并可显著降低多胎妊娠率。与准父母的沟通应该包括这方面的知识。

6 总结

6.1 越来越多的证据表明，不考虑辅助生殖技术的影响，不育或生育力低下本身即是产科并发症及不良围产期结局的独立危险因素（Ⅱ-2）。

6.2 辅助生育人群的基因印记表型如Silver-Russell综合征，Beck with-Wiedemann综合征或者Angelman综合征的相对风险增加，但实际发生其中一种表型的风险估计较低，小于1／5000，基因印记风险增加的确切病因生物学可能是异质性的，需要进一步研究（Ⅱ-2）。

7 建议（表1）

7.1 对于重度少精子症或无精子症（精子数＜500万个／高倍视野）者，体外受精与卵细胞胞浆内单精子注射之前应提供遗传／临床咨询、染色体异常的核型分析和Y染色体微缺失的检测（Ⅱ-2 A）。

7.2 对于不明原因的梗阻性无精子症者，体外受精与卵细胞胞浆内单精子注射之前应提供遗传／临床咨询和囊性纤维化的基因检测（Ⅱ-2 A）。

7.3 多胎妊娠是孕产妇、产科和围产期不良结局的最强预测因子，应详细告知双方进行辅助生殖治疗过程中，多胎存在显著风险（Ⅱ-2 A）。

7.4 在移植成功预后良好的人群中，选择性单胚移植存在益处和较高的累积妊娠率，强烈推荐此人群中采用选择性单胚移植技术（Ⅱ-2 A）。

表1 加拿大预防保健专责小组的证据陈述和建议分级

7.5 为了减少多胎妊娠的发生，支持辅助生殖的公共基金和医疗保健政策应大力提倡选择性单胚移植（Ⅱ-2 A）。

7.6 单胎妊娠中，辅助生殖技术与早产和低出生体重儿的风险增加相关，促排卵与低出生体重儿的风险增加相关。在有足够的研究表明不孕不育和治疗不孕不育不增加妊娠不良结局风险前，应告知治疗者与治疗相关的风险（Ⅱ-2B）。对辅助受孕的妇女进行详细的产科观察是必要的（Ⅲ-L）。

7.7 越来越多的证据表明，移植体外冷冻保存的胚胎，其妊娠结局优于新鲜胚胎。这一发现支持在移植成功预后良好的人群中采用选择性单胚移植技术（使用根据需要冷冻保存的胚胎）的政策，为正在考虑体外受精的妇女提供依据（Ⅱ-2 A）。

7.8 对于考虑辅助生殖技术，关注单胎妊娠围生儿结局的夫妇，应告知：（1）卵细胞胞浆内单精子注射相比标准的体外受精似乎并不增加围生期或母体不良风险。（2）在特定人群中，使用捐赠的卵子能提高妊娠成功率，但考虑到孕产妇年龄时，低出生体重和先兆子痫的风险增加（Ⅱ-2B）。

7.9 采用任何辅助生殖技术之前，应首先讨论胎儿结局和先天性结构异常稍增加的风险，并重点强调已知的混杂因素，如不孕症和身体质量指数（Ⅱ-2B）。

7.10 在人工生殖技术妊娠成功后，建议18-22周行超声检查排除先天性结构异常（Ⅱ-2 A）。

7.11 卵细胞胞浆内单精子注射妊娠成功时，包括性染色体在内的染色体异常的风险增加，咨询后应提供诊断测试（Ⅱ-2 A）。

7.12 由于肿瘤抑制基因调控异常，迟发癌症的风险可能增加，在确定确切风险前，需要长期的随访，（Ⅲ-A）。

7.13 对于有生育能力的夫妇，胚胎植入前基因检测应权衡避免疾病传递和体外受精经济负担两者之间的利弊（Ⅲ-B）。

7.14 非整倍体的植入前筛查能否改善妊娠结局的研究结果目前尚不一致。应充分告知进行胚胎植入前遗传学筛查的病人，并没有足够的证据表明胚胎单细胞活检的长期效应（Ⅰ-C）。

遗传委员会成员

R.Douglas Wilson（Chair），MD，Calgary AB

Francois Audibert，MD，Montreal Q C

Jo-Ann Brock，MD，PhD，H alifax N S

Carla Cam pagnolo，MSc，C C G C，London O N June Carroll，MD，Toronto O N

Lola Cartier，MSc，C C G C，Montreal Q C

David Chitayat，MD，Toronto O N

Alain Gagnon，MD，Vancouver BC

Jo-Ann Johnson，MD，Calgary AB

Sylvie Langlois，MD，Vancouver BC

Lynn Murphy-Kaulbeck，MD，Moncton N B

W.KimMacDonald，MD，H alifax N S

Nanette O kun，MD，Toronto O N

Melanie Pastuck，R N，Cochrane AB

特殊贡献者

Lih Yeen Tan，MD，Toronto O N

Valda Poplak，Toronto O N

H elen Robson，MA，Toronto O N

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李炎燚 译

刘勇 校

10.13470／j.cnki.cjpd.2014.02.013

本临床实践指南由遗传委员会拟定，生殖内分泌与不孕症委员会和家庭医生咨询委员会审校，并由加拿大妇产科协会执行委员会批准。

主要作者：Nanette O kun，MD，Toronto O N；Sony Sierra，MD，Toronto O N